编者按:2024年9月9日至13日,第60届欧洲糖尿病研究协会年会(EASD2024)于西班牙马德里拉开帷幕。此次盛会上,Camillo Golgi奖的获得者美国密歇根大学卡斯威尔糖尿病研究所临床研究主任Rodica Pop-Busui教授结合自己关于糖尿病并发症的研究旅程就“这很复杂:利用过去的经验和现在的知识创造一个没有糖尿病并发症的未来!”的主题进行了演讲。Rodica Pop-Busui教授的主要研究方向为糖尿病慢性并发症,包括糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病肾病、心力衰竭、心血管疾病,以及糖尿病管理新技术的应用。
从糖尿病神经病变开始
糖尿病可以导致多种慢性并发症,而糖尿病神经病变是糖尿病最为常见的慢性并发症之一。糖尿病神经病变是Rodica Pop-Busui教授最开始选择关注的一个研究方向。糖尿病神经病变目前是临床的一个难题,因为周围和自主神经系统的复杂解剖结构,多个神经纤维群在糖尿病中受到渐进性损伤和丧失,导致多种器官缺陷和严重后果,同时对糖尿病患者生活的巨大影响,甚至导致糖尿病患者死亡,因此迫切需要针对糖尿病神经病变的研究。
糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症流行病学(DCCT/EDIC)研究表明,强化血糖控制可降低发生糖尿病周围神经病变(DPN)和心血管自主神经病变(CAN)的风险。一项研究评估了与DPN和CAN相关的多种危险因素和表型[1],这是一个大型的、特征明确的1型糖尿病(T1DM)受试者队列,随访超过23年。在DCCT/EDIC期间,33%的受试者发生DPN, 44%的受试者发生CAN,两者同时存在的是16%。较高的平均HbA1c是DPN最重要的危险因素,其次是年龄较大、病程较长、身高较高、大量蛋白尿、较高的平均脉搏率、β受体阻滞剂的使用和持续蛋白尿。CAN最重要的危险因素是年龄较大,其次是较高的平均HbA1c、持续蛋白尿、较长的T1DM病程、较高的平均脉搏率、较高的平均收缩压、β受体阻滞剂的使用、估计肾小球滤过率<60 ml/min/1.73m2、和吸烟。另外,T1D Exchange研究,ADDITION-Denmark研究及最新发表的GRADE研究都进一步证实了糖尿病神经病变的患病率在13%左右。即使在T2DM患者中,DPN的发病率仍然非常高,达9%~15%。
糖尿病周围神经痛也是临床需要关注的。在糖尿病干预和并发症流行病学(EDIC)研究中,Rodica Pop-Busui教授团队在T1DM患者的长期随访中,评估了神经性疼痛(NP)的首次发病率、年患病率、缓解率和危险因素。利用筛查仪器在1994~2020年期间每年对1324例受试者进行糖尿病神经病变筛查[2]。结果表明,NP在T1DM中的发病率很高,并且经常发生在没有神经病变临床症状的情况下。不论是否使用止痛药,年化缓解率相似,说明疼痛缓解不能用止痛药的使用来解释,需要有效的临床诊断和治疗策略。
儿童/青少年糖尿病周围神经病变也是Pop-Busui教授关注的重点,2021年发表的TODAY研究的事后分析表明:在中位年龄14岁且糖尿病病程小于2年的儿童/青少年T2DM人群中,密歇根神经病变筛查工具(MNSI)问卷评分(MNSI-Q)≥4分和/或体格检查评分(MNSI-E)>2分的受试者比例高达33%,其中男性、更大的年龄和更高的BMI被认为是发生糖尿病神经病变的独立危险因素。因此,儿童/青少年糖尿病患者作为糖尿病患者中的重要组成部分,其糖尿病神经病变发生早,进展快,从社会、经济、成本和医保角度来看,这些年轻人面临着更高的糖尿病并发症的发生风险,所以应该尽早干预,以达到延缓糖尿病神经病变发生发展的作用。
糖尿病心血管自主神经病变也值得关注
糖尿病心血管自主神经病变(CAN)也是Pop-Busui教授感兴趣的领域。CAN发病率高,临床表现隐匿,预后差。典型的临床表现包括持续性心动过速、对运动及一些药物耐受性差、无症状性心肌缺血或无痛性心肌梗死、体位性低血压、心电图上心率变异小和QT间期延长等。心血管反射试验是CAN的诊断金标准,但人工方法过程繁琐,需要耗费大量时间进行结果计算,对操作者操作过程、患者配合程度要求高,使得其难以在临床上常规开展。Pop-Busui教授团队研究发现,心电图得出的心率变异性指标与心血管反射试验金标准之间存在一致性,从而支持心率变异度指数在临床研究和临床护理中作为CAN指标的潜在应用,为更好地诊断CAN提供了新的选择。
既往多项研究都证实心血管自主神经病变是心血管的独立预测因子,心力衰竭也正在成为糖尿病的一种非常重要的并发症,在Pop-Busui教授的早期研究中证实,通过交感神经影像学的证据证实,患有心血管自主神经病变的患者,其发生舒张功能障碍的风险显著更高。几年后,Pop-Busui教授又在DCCTE队列中验证了这些数据,并同时进行了心脏MRI及心血管反射测试,结果显示,接受过心血管反射测试的人群,其心室质量与体积比显著较高,这被视为左心室重构的早期指标。Pop-Busui教授进一步发现,强化血糖控制和强化血压控制都可以预防心血管自主神经病变的发生。CAN除了导致心脏功能的障碍,Pop-Busui教授团队也发现CAN是慢性肾脏疾病(CKD)的独立危险因素:PERL研究和ACCORD研究数据都表明,患有CAN的受试者发生CKD的风险较无CAN的受试者增加50%以上。
糖尿病神经病变的治疗进展
优化血糖控制:从最初的T1DM人群DCCT/EDIC研究到T2DM人群的ACCORD研究,都证实了强化血糖控制能够有效降低糖尿病周围神经病变以及CAN的发生风险,且这种保护效应能持续多年。基于以上研究结果,Pop-Busui教授牵头制定了2017年美国糖尿病协会关于糖尿病神经病变的立场声明:T1DM患者应尽早优化血糖控制,以预防或延缓远端对称性多神经病变和心血管自主神经病变的发展。优化血糖控制可考虑采用针对血糖和其他危险因素的多因素方法,以预防或减缓T2DM患者远端对称性多神经病变的进展,并预防T2DM患者心血管自主神经功能异常。
寻找危险因素,早期预防糖尿病神经病变:EURODIAB研究结果表明,除了高血糖之外,甘油三酯、体重、吸烟和高血压等都是糖尿病神经病变的危险因素。其他大型研究也提出年龄和糖尿病病程等特征是糖尿病神经病变的危险因素。Pop-Busui教授团队最新研究也发现:HbA1c每增加1%,相当于年龄增加7.9岁对于神经病变的关联风险,进一步提示了高血糖加速神经纤维衰老的作用。
关注糖尿病神经病变精神和心理问题
糖尿病性神经病变的心理因素和心理社会护理是重要但被忽视的领域。糖尿病性神经病变可显著损害患者的心理功能和生活质量。糖尿病性神经病变患者的抑郁症会妨碍自我护理,增加不良后果的风险,但往往未被发现和治疗。美国糖尿病协会指南包括在糖尿病护理中使用自我报告的建议,但不包括糖尿病性神经病变特异性评估的信息(例如,疼痛严重程度和疼痛干扰、姿势不稳定或糖尿病性神经病变特异性生活质量)。在糖尿病性神经病变中测试了一些心理干预措施,结果表明,接受接纳与承诺疗法和认知行为治疗对减轻疼痛性DN的影响是有效的。
糖尿病并发症是否有性别差异
心血管疾病是导致T2DM患者死亡的主要原因,而女性患者发生心血管并发症和死亡事件的相对风险高于男性患者。一个潜在的原因是,在诊断时,女性患者相较男性更可能患有晚期动脉粥样硬化,并且更有可能伴有超重/肥胖等更多的危险因素。并且,在T2DM患者中,女性心力衰竭和因心力衰竭住院的风险也高于男性,虽然随着年龄的增长,差异逐渐缩小。
在T1DM中,由于神经支配、代谢和效率的改变,左室功能可能发生改变,一项研究评估T1DM交感神经功能、氧化代谢、静息血流量、左室效率和功能之间的关系,并评估性别差异。结果表明,T1DM组与对照组在左室功能、神经支配、氧化代谢方面无显著差异。心脏氧化代谢与较高水平的交感神经激活呈正相关,尤其是在女性中。女性糖尿病患者的左室效率明显低于男性糖尿病患者,女性糖尿病患者的静息血流明显高于男性糖尿病患者,女性对照组的静息血流也趋于较高。所以,年轻、健康的T1DM患者心肌功能、代谢、血流量和交感神经激活指标得以保留。然而,T1DM女性比男性表现出更高的心肌氧化代谢需求。
结语
最后,Rodica Pop-Busui教授也对现在和未来的糖尿病并发症管理做了展望,在过去几年中,Rodica Pop-Busui教授开展了多项研究,将基因组、蛋白质组、转录组、新陈代谢和表观基因组与健康的社会决定因素相结合,以深入理解如何更有效地识别患者特征。这些研究有望揭示患者个体的分子疾病机制,使其精准参与到正在进行的临床试验和平台试验的精准路径,从而实现长期精准医学以终结糖尿病并发症。
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