痴呆对全球人口健康造成巨大的疾病负担，并且随着全球人口的老龄化，其发病率持续上升。从1990年至2019年，2型糖尿病（T2D）是导致全球伤残调整生命年增加的十大疾病之一，且T2D患者患痴呆的风险较高，以老年患者最为突出。本文分享一项随访时间超8年的队列研究[1]，旨在探讨接受多学科糖尿病管理计划（RAMP-DM）与T2D患者发生痴呆的关联。结果显示，RAMP-DM可显著降低T2D患者发生全因痴呆及其主要亚型的风险。

研究背景和目的

既往系统性综述显示，T2D与50%的全因痴呆的发生相关，并且亚洲人群的风险高于其他人群。T2D与阿尔茨海默病（AD）和其他痴呆的一些病理特征相关，包括血管损伤和相关通路异常及高血糖和高胰岛素血症引起的慢性神经炎症、胰岛素抵抗和血脑屏障损伤等。尽管T2D控制不佳与痴呆发病率较高有关，但很少有研究分析糖尿病管理计划与痴呆发病率的关联。本研究旨在探讨使用RAMP-DM与全因痴呆和各亚型发病率之间的关联，并进一步探讨血糖控制与痴呆发病率之间的关系。

研究方法

该研究是在中国香港开展的一项回顾性队列研究，纳入了2011年至2019年期间使用公共医疗服务的所有T2D患者（n=105 294）的电子医疗记录数据。将接受RAMP-DM的患者与仅接受常规护理的患者以1：1的比例倾向评分匹配后，共纳入55 618例患者（平均年龄68.28岁），其中RAMP-DM组和常规护理组各纳入27 809例患者，研究随访时间超8年。主要终点是痴呆的发生率；次要终点包括AD、血管性痴呆（VD）和其他类型的痴呆（包括未指明的痴呆症）的发生率。

主要结果

与常规护理组相比，RAMP-DM可使全因痴呆风险显著降低28%

在随访期间（中位时间8.4年），RAMP-DM组1938例患者（6.97%）和常规护理组 2728 例患者 （9.81%）被诊断为痴呆（图1）；其中RAMP-DM组和常规护理组AD的发生率分别为1.86%、2.26%；诊断为VD的比例分别为0.72%、1.19%；以及诊断为其他痴呆的比例分别为4.39%、6.36%（图1）。

图1. 两组患者不同痴呆类型的发生率

在随访期间，RAMP-DM组全因痴呆的相对风险降低（RRR）为29.0%(95%CI，24.8%~32.8%），AD为18.0%（95%CI，7.9%~26.9%），VD为39.1%（95%CI，27.5%~48.8%），其他痴呆为31.0%（95%CI，25.9%~35.7%）（图2）。多变量Cox回归分析调整风险比（HR），与常规护理组相比，RAMP-DM组全因痴呆发生风险显著降低28%（aHR，0.72；95%CI，0.68~0.77；P<0.001），AD风险显著降低15%（aHR，0.85；95%CI，0.76~0.96；P=0.009），VD风险显著降低 39%（aHR，0.61；95% CI，0.51~0.73；P<0.001），其他痴呆风险显著降低29%（aHR，0.71；95% CI，0.66~0.77；P<0.001）（图2）。此外，与常规护理组相比，RAMP-DM组的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在整个随访期间均较低。

图2. 使用RAMP-DM与痴呆发病风险降低显著相关

HbA1c水平与痴呆发病风险呈U型相关，平均HbA1c水平为6.5%~7.5%时，全因痴呆风险最低

在随访期间，在参与RAMP-DM的患者中，HbA1c水平与痴呆发病风险呈U型相关。在患者入组后的前3年，与平均HbA1c水平为6.5%~7.5%的患者相比，3年平均HbA1c水平>8.5%的患者发生全因痴呆的风险增加54%（aHR, 1.54；95% CI, 1.31~1.80）、HbA1c水平为7.5% ~ 8.5%的患者增加33%（aHR, 1.33；95% CI, 1.19~1.48）、HbA1c水平为6%~6.5%的患者增加17%（aHR, 1.17；95% CI, 1.07~1.29），以及HbA1c水平≤6%的患者显著增加39%（aHR, 1.39；95% CI, 1.24~1.57）（图3）。

图3. 随访期间不同HbA1c水平的痴呆风险比（校正后）

思考与总结

虽然既往研究已经确定T2D与痴呆风险之间存在显著关联，但本研究是第一项评估患者接受RAMP-DM以降低痴呆发病率的研究。该项研究结果强调，初级医疗机构中的糖尿病管理与随后痴呆发病风险的降低具有前瞻性关联，补充了T2D与不同痴呆亚型发病率相关的证据。此外，研究还发现在参与RAMP-DM的患者中，HbA1c水平与痴呆发病风险呈U型相关，当患者平均HbA1c水平为6.5%~7.5%时，全因痴呆及各痴呆亚型的发病风险可显著降低。

RAMP-DM的神经功能获益可能源于其风险分层过程和多学科协作。RAMP-DM的风险分层可以根据患者的风险水平优先考虑糖尿病管理需求，并有可能实现更个体化的血糖水平管理，从而可能降低低血糖事件的风险。

综上，这项针对T2D患者的队列研究证明了在初级医疗机构中，RAMP-DM有助于T2D患者降低全因痴呆及其主要亚型的可能性。HbA1c水平与痴呆风险的关联提示，血糖控制过于严格（HbA1c≤6.5%）或未达到控制目标（HbA1c＞7.5%）均与痴呆风险增加相关。

参考文献：1.Wang K, et al. Risk of Dementia Among Patients With Diabetes in a Multidisciplinary, Primary Care Management Program. JAMA Netw Open. 2024 Feb 5;7(2):e2355733.