编者按：糖尿病作为一种常见的慢性代谢性疾病，青少年时期发病的糖尿病的发病率也逐年上升，已成为影响全球儿童和青少年的重要公共卫生问题。心血管疾病仍然是青少年发病的糖尿病患者死亡的主要原因，在生命早期就已经很明显，并影响预期寿命。《国际糖尿病》现对本次大会上欧洲糖尿病研究协会（EASD）/青少年糖尿病基金会（JDRF）研讨相关内容及会后对美国北卡罗来纳大学的A.K. Mottl教授进行专访进行整理如下，供广大读者查阅。
青少年发病的糖尿病心血管疾病风险高
与无糖尿病人群相比，1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者的心血管疾病（CVD）发病率及死亡率都有所增加。随着青少年糖尿病患病率的上升，大家对于这类患者是否存在CVD风险的关注度也日渐上升。A.K.Mottl教授通过比较SEARCH研究和TODAY研究指出：在不同类型的青少年糖尿病患者中，CVD风险略有差异。研究发现，在随访12年后视网膜病变在两种类型糖尿病患者中同样普遍，而持续性蛋白尿在T2DM（27%）较T1DM（10%）患者中更为常见（图1）。值得一提的是，青少年T2DM的并发症比T1DM严重得多，远超大家的预想。
图1. 糖尿病患者微血管并发症发病状况
一项针对青少年T2DM的TODAY研究发现，青少年T2DM患者的血糖控制和并发症情况不容乐观。在15年的随访期间患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平逐年持续上升、高血压累积发病率高达67.5%、高血脂的发病率为51.6%、糖尿病肾病的发病率为54.8%、糖尿病神经病变的发病率为32.4%、糖尿病视网膜病变的发病率为51.0%；高达60.1%的患者至少伴发一种并发症，28.4%的患者至少伴发两种并发症。A.K.Mottl教授分析当发生两种及两种以上并发症时，很可能是由于动脉粥样硬化介导的。
青少年糖尿病的微血管并发症主要累及视网膜和肾脏，研究显示肾脏疾病的基线患病率为8.0%，而随着时间的推移，其累积发病率可达54.8%。在青少年糖尿病发病的前12年，主要的临床事件，如透析、失明和红斑狼疮则很少发生。Elaine Urbina教授的一项前瞻性研究中，青少年糖尿病患者一直随访到中年（40岁以上），队列成员在进入50~60岁时开始发生主要心血管不良事件。对于青少年发病的糖尿病引起的视网膜病变，一项回顾性研究表明T2DM对眼睛的威胁可能比T1DM更大[1]：患糖尿病15年后，30.6%的T1DM患者发展为任一形式的视网膜病变，而T2DM患者中这一比例高达52.7%。
Janet Snell-Bergeon教授在会议上表示糖尿病患者诊断年龄越小，全因死亡、CVD死亡和其他原因死亡的风险越高，但与恶性肿瘤死亡风险无关。30岁确诊的患者预期寿命减少14~16年，而50岁确诊的患者预期寿命减少6年[2]。
青少年发病的糖尿病引起不良血管结局的影响因素有哪些？
随着社会生活水平的飞速提升，年轻人对甜食的热爱、缺乏运动等不健康的生活方式，致使T2DM的发病越来越年轻化，已经成为儿童青少年糖尿病的一种主要形式。本病发病早、病程长、青春期易感、家庭未予以重视、经济负担大等因素，都可能引起心血管并发症，导致不良血管结局事件的发生（图2）。儿童青少年糖尿病的管理要求坚持血糖监测、均衡饮食、胰岛素治疗和定期体育活动，其中以控制血糖为主。青少年糖尿病患者的血糖控制不佳，可导致微血管并发症比例高，同时伴发各种代谢紊乱。应该及早关注青少年T2DM患者的血糖控制和并发症保护，预防儿童肥胖，这对于降低青少年T2DM的发生率至关重要。
图2. 引起不良血管结局的影响因素
血糖控制不佳是并发症的主要驱动因素，这与社会经济差距密切相关。青少年受外界因素的影响更多，程度更深，结构性种族主义和阶级主义都是青少年糖尿病合并心血管并发症的重要影响因素。很多青少年患者在日常生活中根本无法有效地进行饮食控制、运动锻炼以及相关的血糖管理。从宏观上来讲，教育、安全、食品安全，甚至健康保险都有影响；从微观层面来说，青少年群体的收入及其职业特点、社会支持、饮食与体育活动、自付医疗费用等方面也有影响（图2）。研究也发现，若青少年糖尿病患者单纯通过生活方式和二甲双胍来控制血糖，那么其血糖控制不佳的比例高达51.7%。
通过评估动脉粥样硬化预测心脏靶器官损伤
本届EASD大会上，Elaine Urbina教授表示内分泌学家应该格外关注动脉粥样硬化，有研究表明68%的65岁以上糖尿病患者死于某种形式的CVD，仅16%死于卒中，糖尿病患者比非糖尿病患者预期寿命少6年。T2DM是心脑血管疾病的独立危险因素，风险将增加2～4倍。动脉粥样硬化是一个缓慢的过程，始于生命早期，并因其他心血管危险因素如肥胖、血脂异常、高血压病和糖尿病的不良水平而加速。SEARCH研究和TODAY2研究已为我们提供了青少年心血管加速老化的数据。心血管危险因素与冠状动脉斑块密切相关。颈动脉内膜中层厚度（IMT）可用于评估是否有颈动脉硬化。新诊断糖尿病的青年患者的cIMT明显高于正常组和肥胖组。T2DM患者IMT增加与体重指数（BMI）、血压（BP）、甘油三酯/高密度脂蛋白（TG/HDL）、C反应蛋白（CRP）升高有关。与正常对照组相比，高IMT的OR（经CVRFs校正后）在肥胖组为1.7，在T1DM组为2.4，在T2DM组为3.9。
青年糖尿病患者心血管疾病的生物标志物-ABCs
A：HbA1c。HbA1c已被认为是预测CV风险的标志物。与常规治疗相比，强化胰岛素治疗使主要结局（复合CVD）的风险降低42%，主要心血管不良事件（MACE）的风险降低57%。HbA1c每降低10%，CVD结局风险降低21%，然而，强化治疗也导致一些患者的体重增加[3]。那降低HbA1c是减少糖尿病患者心血管疾病的主要方法吗？有研究报道，T1DM患者的CVD死亡随HbA1c的升高而逐步增加，但即使在HbA1c达标的患者中，CVD死亡风险仍增加近3倍，这表明除了高血糖外，CVD风险还会因其他因素而升高[4]。B：血压。临床上，也常用血压反映动脉硬化情况，预测心血管风险。但实际上，除了血压以外，还有动脉硬化和心肌供氧不匹配。脉压升高反映动脉硬化，这导致脉搏波反射更快，收缩压（SBP）升高，舒张压（DBP）降低。DBP降低导致心肌灌注不足。在患有T1DM的女性中，40岁以下的女性SBP高于非糖尿病女性，但在50岁及以上的女性中相似。40岁以下的T1DM女性DBP较高，但随着年龄的增长而下降，50岁以上的T1DM女性与非糖尿病女性相比DBP较低，T1DM女性心内膜下心肌活力较低，这种差异随着年龄的增长而扩大。
C：胆固醇。Janet Snell-Bergeon教授为我们介绍了新型脂质标记物：载脂蛋白c3(APOC3)及HDL亚组分蛋白。血清APOC3作为T1DM的CVD生物标志物，血清APOC3与T1DM患者冠状动脉钙化（CAC）风险密切相关，是比载脂蛋白B（APOB）和非HDL更强的标志物[5]。研究将50例成年T1DM患者和30例年龄、性别和BMI匹配的对照组进行了包括PWV在内的血管测量，并分离了HDL亚组分并进行了靶向蛋白质组学分析：HDL2中13种蛋白的蛋白丰度和HDL3中33种蛋白的蛋白丰度因糖尿病状态而有显著差异；成人T1DM患者的PWV显著升高(7.7 vs. 6.7, P=0.008)，且PWV与多个HDL亚组分蛋白相关。
除了以上提及的ABCs生物标志物，Janet Snell-Bergeon教授还为我们介绍了新的CVD生物标志物——生长分化因子（GDF）-15。心脏自身抗体与心脏磁共振成像参数相关，包括舒张末期和收缩期末期体积增大、左室质量增大和射血分数降低。心脏自身抗体也可预测CVD事件[6]。高敏感心肌肌钙蛋白-T（hsTnT）和末端前B型利钠肽（NT-proBNP），成人T1DM患者中log转化的hsTnT和NT-proBNP浓度升高，这些生物标志物水平升高可预测死亡率，尤其是T1DM患者。
采访精粹：青少年糖尿病患者慢性并发症不容忽视
会后本刊有幸采访到了美国北卡罗来纳大学的A.K. Mottl教授，她认为青少年发病的糖尿病患者更容易出现根据脉搏波速度估算的动脉硬度增加以及心率变异性增加。值得注意的是，左心室增厚甚至可发生在年龄20岁左右的患者中。严重心脏病发病率在T2DM病患者中比T1DM高，但相对少见。
此外，她明确表示，儿童和青少年发病的T1DM患者从发病后5年开始、T2DM患者从发病年龄开始应每年接受包括尿白蛋白/肌酐比值等慢性肾脏疾病、视网膜病变和神经病变的相关检查，以及早发现可能被低估的慢性并发症。因为这些儿童和青少年T2DM患者通常由全科医生跟踪，然而全科医生对糖尿病管理指南缺乏全面了解。而几乎所有T1DM患者都在内分泌科治疗，相对而言其得到了更好地管理。A.K. Mottl教授认为经过对医生和患者的教育，这种情况正在向好的方向转变。目前没有关于微血管疾病筛查的具体建议，许多在这方面的研究主要也是出于科研目的。
参考文献
[1]Bai P,et al. JAMA Ophthalmol . 2022 Jan 1;140(1):51-57.
[2]Emerging Risk Factors Collaboration.Lancet Diabetes Endocrinol . 2023 Oct;11(10):731-742.
[3]Lachin JM,et al.Diabetes Care . 2014;37(1):39-43.
[4] Lind, M. et al. N Engl J Med . 2014 Nov 20;371(21):1972-82.
[5]Buckner et al.J Clin Lipidol . 2021 Jan-Feb;15(1):235-242.
[6]Sousa et al. Circulation. 2020; 141:1107-1109.
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