编者按：糖尿病作为一类代谢性疾病影响患者的方方面面，而肝脏作为人体最大的代谢器官，也关乎全身的代谢。关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病到底谁是因、谁是果也是人们一直以来探讨的热点。本届EASD大会上围绕“NAFLD与糖尿病：鸡还是蛋”进行热烈讨论，会后本刊对来自米兰大学的Luca Valenti教授进行专访。本刊撷取部分精彩内容，以飨读者。

NAFLD从何而来?

01 什么是NAFLD

NAFLD是以肝脂肪变性及其相关肝损害为特征的慢性疾病；与代谢综合征特征密切相关，包括肥胖和胰岛素抵抗；近来它被新命名为“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”。NAFLD不仅仅是成年人特有的疾病，1988~2010年美国青少年（12~19岁）以超重和谷丙转氨酶（ALT）升高来定义的疑似NAFLD患病率也逐年上升[1]。

02 发育性营养过剩是NAFLD的危险因素

肥胖是一个强的危险因素，但并非所有肥胖儿童都会发展为NAFLD；在诊断时，儿童可以表现出不同程度的疾病严重程度，表明有些患儿发病可能开始得更早；健康和疾病的发育起源（DOHaD）假说：在发育敏感窗口期的环境暴露可能会增加生命后期的疾病风险。一项来自美国的研究证实，出生体重低和高都与儿童NAFLD相关[2]。有研究证实较高的母亲体质指数（BMI）与新生儿肝脂肪有关[3,4]。还有多项研究证实母体在孕期的血脂水平与后代肝脏脂肪升高相关，该相关性独立于肥胖，与动物研究结果一致[5]。此外，母体血糖水平不影响后代的肝脏脂肪升高[6]。母亲孕期饮食结构（如高糖、低纤维）也会影响后代的肝脏脂质堆积[7]。婴儿期早期苏打水暴露与儿童期肝脂肪积累更快有关[8]。综上，发育性营养过剩是NAFLD的一个危险因素。

03 与2型糖尿病（T2DM）的相关性及未来的研究方向

患有NAFLD的青少年患T2DM的风险更高，尤其是那些有组织学异常更严重的人[9]。与后代NAFLD风险相关的围产期危险因素亦与过度肥胖和青少年发病的T2DM有关，提示它们有共同的病因[10]。

关于未来的研究方向，Catherien Cohen教授给出以下3点建议：

a)开展纵向队列研究，从生命早期开始重复肝脏评估，以了解NAFLD的自然史。b)开展肝脏脂肪以外的组织病理学特征的研究，以了解更严重的疾病形式（脂肪性肝炎，纤维化）。c)开展将早期生活暴露与儿童期和青春期代谢性疾病发病联系起来的代谢变化序列的研究。从健康状态就开始研究、进行探索，并在青少年期/青春期进行更长时间的随访。

NAFLD是T2DM的因还是果？

来自米兰大学内科学的Luca Valenti教授随后分享了他的话题，本刊还就Luca Valenti教授的讲题进行了专访。
首先，他分享了脂肪性肝病（SLD）的全球患病率：欧洲为23.71%、北美为24.13%、南美为30.45%、中东为79%、亚洲为27.37%、非洲为13.48%。在SLD的病因中，遗传占25% ~75%，肥胖、糖尿病、代谢综合征、酒精均有不可推脱的责任，而SLD目前尚无确切的治疗方法[11]。在T2DM患者中SLD的患病率明显升高，欧洲68.0%（62.1%~73.0%）、美国51.8%（31.3%~71.6%）、东亚52.0%（45.4~58.6）、南亚57.9%（52.9%~62.7%）、西亚67.3%（60.4%~73.6%）、拉丁美洲56.8%（34.1%~77.0%）、非洲30.4%（11.6%~67.1%）[12]。
本年度美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和拉丁美洲肝病学会（ALEH）对于SLD进行了新的命名方法与分类：首先代谢因素可引起MASLD和代谢功能障碍线管脂肪性肝炎（MASH）；在MASLD基础上摄入过量酒精则归为代谢和酒精相关脂肪性肝病（MetALD）；酒精性肝病（ArLD）、药物性肝损伤、单基因疾病和其他一些原因可导致特定病因的SLD，另外还有一些隐源性SLD（图1）[13]。

在随后的采访中，Luca Valenti教授为我们更为详尽地阐述了他的观点。

《国际糖尿病》：NAFLD被认为是与肥胖相关的最常见的慢性肝病之一，它是如何发病的？

Luca Valenti教授：这一病症的主要决定因素是超重、肥胖和T2DM。人们普遍认为，这种疾病是因为脂肪组织和肌肉中的胰岛素抵抗，导致脂肪过多地聚积在肝脏而发病。

《国际糖尿病》：胰岛素抵抗可能是NAFLD病和T2DM的共同病理基础，他们有着复杂的关系，那么，请问您NAFLD是T2DM发展的原因还是结果？

Luca Valenti教授：这是一个非常重要但不容易回答的问题。但基本上我们知道，肥胖、超重和胰岛素抵抗肯定是导致脂肪性肝病的原因。此外，我们还有一些最新数据表明，肝脏内脂肪的聚积可能会导致患有代谢异常的患者发展为T2DM，因为肝脏脂肪毒性可能会干扰胰岛素的作用和葡萄糖的产生，从而促进了T2DM的发展。

《国际糖尿病》：T2DM患者合并NAFLD可能导致肝纤维化等一系列病理改变，严重影响患者预后。请根据您的经验介绍一下临床上如何筛查NAFLD？

Luca Valenti教授：这是另一个非常重要的问题。首先临床中要注意筛查患者，因为T2DM患者是NAFLD高发的人群，数据显示，约三分之一的T2DM患者患有某种形式的这种疾病，因此最重要的不是检测患者肝脏中的脂肪聚积，而是识别肝脏中存在更严重炎症和肝纤维化的患者。为此，我们有一些简单的评分可以在临床实践中使用，如基于谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平、患者年龄等，计算简单的评分，以识别高风险患者。此外，我们还有纤维扫描等检查，可用于对糖尿病患者进行更精确地评估。所以我认为，内分泌医生和全科医生需要了解这些检查的可用性，以对患者进行风险分层。

脂肪性肝病和心血管风险

这个专题的最后一位讲者是来自哥德堡大学萨格伦斯卡学院的Stefano Romeo教授。

SLD的自然病史大部分始于不良的生活方式（如摄入过多、缺乏运动），脂肪在肝脏中过多积聚、变性，在一些具有遗传易感性的个体中更容易发展为肝硬化，最终进展为肝细胞癌（HCC）（图2）[14]。为此，人们也从人类遗传学方面确定了一些治疗靶点。虽然SLD与肝硬化及心血管疾病、T2DM、血脂异常、肥胖之间相互影响，但NAFLD是否会直接导致心血管疾病，还存在争议。有研究证实肝脂肪变性是劲动脉内膜中层厚度（C-IMT）和冠状动脉钙化（CAC）的独立预测因子[15]。在瑞典登记处的一项研究中，NAFLD预测了未来心血管疾病的风险[16]。

SLD如何导致心血管疾病？与肝脏脂质代谢相关吗？早就有研究证实肝脏甘油三酯水平与极低密度脂蛋白（VLDL）分泌呈正相关[17]，有多项临床研究也证实肝脂肪变性增加CVD风险是由脂蛋白介导的。

小结

生命科学的探寻总是无止境，目前NAFLD和糖尿病的因果关系很难有定论，仍需进一步研究探明。临床中建议T2DM患者应积极识别肝脏中存在更严重炎症和肝纤维化的患者，并积极干预，以避免疾病进一步增加心血管疾病风险。此外，也可以使用一些简单评分工具或纤维扫描等方法对NAFLD进行进行风险分层，以改善预后。

参考文献：略

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