SOUL研究开辟了口服GLP-1RA心血管保护的新纪元，首次通过大规模心血管结局试验（CVOT）证实口服司美格鲁肽片具有明确心血管获益！SOUL研究结果已于今年美国心脏病学会（ACC）年会公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]， ADA2025年会特设SOUL研究专题研讨会，深度解析研究结果，引领前沿思考，传递深刻新洞见。本刊撷取研讨会精华内容，并特邀南方医科大学珠江医院孙嘉教授进行点评。
SOUL专题研讨会分为六大版块，分别从研究设计、心肾结局、SGLT2i亚组、HbA1c/BMI亚组、卒中结局以及临床意义等多个维度，全方位呈现SOUL研究细节结果，阐释其对于临床实践的深远影响。
01.开创性设计的里程碑研究：首个针对口服GLP-1RA的大规模优效性CVOT
美国得克萨斯大学西南医学中心Darren McGuire教授介绍了SOUL研究设计理念及基线特征。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者，直接采用优效性设计，旨在明确口服司美格鲁肽片能否带来心血管获益。
SOUL研究样本规模大、随访时间长（中位49.5个月），覆盖广泛心肾代谢疾病人群，其中亚洲人群占比高达23.4%。基线时，研究人群已广泛接受降糖、降压、调脂及抗凝等标准治疗，在此基础上随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂治疗，其结果反映基于目前指南指导治疗的额外获益。
02.心血管/肾脏结局：口服司美格鲁肽片具有明确心血管获益
美国密歇根大学卡斯威尔糖尿病研究所Rodica Pop-Busui教授展示了SOUL研究心肾结局方面的主要结果。
主要终点为主要心血管不良事件的复合终点（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。结果显示，口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险14%（HR 0.86；95%CI：0.77~0.96，P=0.006，图1）。MACE风险降低由3个成分共同驱动，其中非致死性心肌梗死风险相对风险降低26%（HR 0.74；95%CI：0.61~0.89）。
确证性次要终点中，口服司美格鲁肽片在主要肾脏事件复合终点(包括心血管死亡、肾脏相关死亡、eGFR较基线下降≥50%、eGFR<15ml/min/1.73m2、长期肾脏替代治疗）(HR 0.91;95%CI：0.80~1.05）和心血管死亡（HR 0.93；95%CI：0.80~1.09）方面均表现出降低的良好趋势，但未达统计学意义。
支持性次要终点中，口服司美格鲁肽片显著降低冠脉血运重建风险25%（HR 0.75；95%CI：0.62~0.90），显著降低因肾病死亡风险达86%（HR 0.14；95%CI：0.01~0.79）。
在安全性方面，口服司美格鲁肽片的总体安全性与既往司美格鲁肽研究相一致，没有发现新的安全性问题。
03.SGLT2i亚组分析：口服司美格鲁肽片MACE获益不受是否使用SGLT2i治疗的影响
德国Aachen大学医院Nikolaus Marx教授探讨了SGLT2i背景治疗对口服司美格鲁肽片片MACE获益的影响，该热点问题备受临床关注。GLP-1RA和SGLT2i作为心血管保护作用尤为突出的两类新型降糖药，均被2025ADA《糖尿病诊疗标准》和2023 ESC《糖尿病患者心血管疾病管理指南》一致推荐为T2DM合并ASCVD患者的一线降糖选择[2,3]，但关于两者联合的证据有限。
SOUL研究基线时SGLT2i使用比例达26.9%，研究期间共计49%患者接受SGLT2i治疗。研究者按SGLT2i使用情况进行系列预设分析，为探索GLP-1RA与SGLT2i联合治疗对心血管结局的影响提供了迄今为止样本量最大的数据集。结果显示，口服司美格鲁肽片的MACE获益不受是否使用SGLT2i治疗的影响（图2）[4]。而且，口服司美格鲁肽片联合或不联合SGLT2i的安全性相似。该结果将增强临床医生对联合治疗的信心，T2DM合并ASCVD患者可从GLP-1RA与SGLT2i联合治疗中获益且安全。
04.HbA1c/BMI亚组分析：口服司美格鲁肽片MACE获益不受基线BMI影响，HbA1c较高者获益更佳
在亚组分析中，大部分亚组的治疗趋势相同，差异无统计学意义。在本次专题研讨会中，美国北卡罗莱纳大学医学院John Buse教授对基线HbA1c和BMI亚组分析进行了重点探讨。
根据基线HbA1c分层（>8% 和≤8%）的亚组分析显示，在HbA1c>8%亚组口服司美格鲁肽片降低MACE风险达27%（HR 0.73； 95%CI：0.62~0.86），表现出更大获益（P交互作用=0.017）；更细化分层的HbA1c亚组分析（≤7%、>7%~≤8%、>8%~≤9%和>9%）也得出了一致结果（P交互作用=0.037）。回顾GLP-1RA的其他CVOT研究，在多项研究中均观察到治疗与基线HbA1c的交互作用有趋势但未达统计学意义。2025年对10项CVOT的最新荟萃分析显示，在基线HbA1c较高者中GLP-1RA降低MACE的获益更大（P交互作用=0.021）[5]，SOUL研究结果与之一致，提示临床应注意优化治疗人群。
根据基线BMI分层（≤30和>30 kg/m2，或≤25、>25~≤30、>30~≤35和>35 kg/m2）的亚组分析显示，口服司美格鲁肽片MACE获益不受基线BMI影响。无论患者是否合并超重/肥胖，均可从口服司美格鲁肽片中得到一致的心血管获益。
05.卒中结局：口服司美格鲁肽片显著降低包括卒中在内的总体MACE风险
糖尿病患者卒中风险倍增，既往CVOT研究显示GLP-1RA可降低心血管高危T2DM患者的卒中风险。美国耶鲁大学医学院Silvio Inzucchi教授对SOUL研究卒中结局和卒中病史对口服司美格鲁肽片的获益影响进行了分析。
在卒中结局方面，无论是非致死性卒中还是致死/非致死性卒中，口服司美格鲁肽片治疗均有降低趋势但未达统计学意义。然而值得注意的是，MACE是个复合终点，其结果支持对于心血管高危的T2DM患者，口服司美格鲁肽片可显著降低发生包括心梗、卒中或其所致死亡的总体风险14%。最新荟萃分析纳入包括SOUL在内的10项CVOT研究，结果显示GLP-1RA可显著降低T2DM患者卒中风险14%（HR 0.86，95%CI：0.79~0.94）[5]，这与SOUL研究中MACE总体降幅相一致。
此外，亚组分析发现，无论既往有无卒中史，口服司美格鲁肽片均可显著降低非致死性心肌梗死风险，在有卒中史的患者中这一获益尤为突出，降幅高达44%（HR 0.56；95%CI：0.33~0.92）。
06.临床意义：SOUL研究将深刻影响T2DM合并心肾疾病的管理策略
在研讨会最后，英国伦敦大学医学院John Deanfield教授从心血管专家视角，总结了SOUL研究对改善心肾代谢疾病管理的深远意义。T2DM与ASCVD、CKD三者紧密相连、相互恶化，心肾代谢综合征（CKM）管理面临巨大挑战，GLP-1RA因具有疾病修饰作用、改善心肾结局而成为CKM管理的重要新型手段。SOUL研究突破性进展意义重大，使司美格鲁肽片成为首个且目前唯一被大型优效性CVOT证实具有心血管获益的口服GLP-1RA，从而奠定并将提升口服GLP-1RA的临床地位，拓宽且简化CKM管理，使更多患者从GLP-1RA治疗中获益。
二、专家点评：SOUL研究亚洲人群MACE获益更大，对我国糖尿病管理影响尤为积极
孙嘉教授
随着SOUL研究的公布，全球糖尿病管理正迎来口服GLP-1RA带来的深刻变革。对中国而言，SOUL研究或将带来更为积极的影响，这一方面是亚洲人群亚组分析带来的启示，另一方面则是源于糖尿病沉重负担的考量。
我们注意到，SOUL研究中亚洲人群占比近四分之一（23.4%）。亚组分析显示，亚洲人群中口服司美格鲁肽片降低MACE风险达27%（HR=0.73；95%CI：0.57-0.93），而北美和欧洲人群的MACE风险在两治疗组间无显著差异。该结果提示，口服司美格鲁肽片或可为亚洲患者带来更多心血管获益。其他证据也支持GLP-1RA在亚洲与白种人之间心血管疗效的差异，最新荟萃分析显示，GLP-1RA在亚洲人群降低MACE风险31%，而在白种人群中降低15%（P交互作用=0.045），提示GLP-1RA对亚洲人群可能提供更佳心血管保护作用[6]。这一差异的原因仍有待进一步阐明，而就结果本身而言，对我国糖尿病管理具有重要指导意义。
考虑到中国等亚洲国家是糖尿病的“重灾区”，尤其是我国疾病负担特别沉重，糖尿病患者数量全球居首，糖心肾共病普遍，亟需简便有效的治疗药物来帮助优化糖尿病管理、改善患者结局，SOUL研究的意义就更为凸显。作为首个口服剂型GLP-1RA，司美格鲁肽片在使用简便性和改善依从性方面独具优势，在强效降糖、减重降压等多重代谢获益基础上又添心血管保护作用，必将成为助力改善我国糖尿病管理的重磅利器。临床实践中，应充分利用口服司美格鲁肽片在亚洲人群中更佳心血管获益的优势，使更多合并心肾高风险T2DM患者从中受益。
从大多数亚组分析结果来看，包括年龄、性别、BMI、心血管或肾脏疾病史、eGFR及SGLT2i使用与否，口服司美格鲁肽片均能带来一致的MACE获益，支持其广泛适用性。凭借SOUL研究全球和亚洲人群的有力循证，相信临床医生使用口服司美格鲁肽片将更有信心，患者也会更加放心和安心。实践应用中，口服司美格鲁肽片不仅有助于T2DM患者早期降糖减重、改善代谢，也将成为T2DM合并心肾疾病治疗的重要选择，造福更多患者。
专家简介
孙嘉 教授
学术型博导，主任医师，教授
南方医科大学珠江医院国际医疗中心主任，兼内分泌代谢科副主任
学术任职：中华医学会内分泌学分会青年委员、中华医学会内分泌学分会糖尿病学组委员、中华医学会内分泌学分会肝病与代谢病学组委员、中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常务委员、广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会副主任委员、广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会副主任委员、广东省医学教育协会糖尿病专委会副主任委员、广东省医药质量管理协会糖尿病与内分泌专业委员会副主任委员、广东省卫生经济学会慢病与医养分会常务委员、广东省医学会临床研究学分会委员、广东省药学会药物临床试验专业委员会委员，兼任国家GCP检察员
参考文献：
1.McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025; 392(20): 2001-2012.
2.ADA. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S1-S352.
3.Marx N, et al. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140.
4.Marx N, et al. Circulation. 2025 Mar 29. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
5.Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2025;48(5):846-859.
6.Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2025 Mar 1;48(3):489-493.
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SOUL专题研讨会分为六大版块，分别从研究设计、心肾结局、SGLT2i亚组、HbA1c/BMI亚组、卒中结局以及临床意义等多个维度，全方位呈现SOUL研究细节结果，阐释其对于临床实践的深远影响。
01.开创性设计的里程碑研究：首个针对口服GLP-1RA的大规模优效性CVOT
美国得克萨斯大学西南医学中心Darren McGuire教授介绍了SOUL研究设计理念及基线特征。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者，直接采用优效性设计，旨在明确口服司美格鲁肽片能否带来心血管获益。
SOUL研究样本规模大、随访时间长（中位49.5个月），覆盖广泛心肾代谢疾病人群，其中亚洲人群占比高达23.4%。基线时，研究人群已广泛接受降糖、降压、调脂及抗凝等标准治疗，在此基础上随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂治疗，其结果反映基于目前指南指导治疗的额外获益。
02.心血管/肾脏结局：口服司美格鲁肽片具有明确心血管获益
美国密歇根大学卡斯威尔糖尿病研究所Rodica Pop-Busui教授展示了SOUL研究心肾结局方面的主要结果。
主要终点为主要心血管不良事件的复合终点（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。结果显示，口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险14%（HR 0.86；95%CI：0.77~0.96，P=0.006，图1）。MACE风险降低由3个成分共同驱动，其中非致死性心肌梗死风险相对风险降低26%（HR 0.74；95%CI：0.61~0.89）。
图1. 口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险
确证性次要终点中，口服司美格鲁肽片在主要肾脏事件复合终点(包括心血管死亡、肾脏相关死亡、eGFR较基线下降≥50%、eGFR<15ml/min/1.73m2、长期肾脏替代治疗）(HR 0.91;95%CI：0.80~1.05）和心血管死亡（HR 0.93；95%CI：0.80~1.09）方面均表现出降低的良好趋势，但未达统计学意义。
支持性次要终点中，口服司美格鲁肽片显著降低冠脉血运重建风险25%（HR 0.75；95%CI：0.62~0.90），显著降低因肾病死亡风险达86%（HR 0.14；95%CI：0.01~0.79）。
在安全性方面，口服司美格鲁肽片的总体安全性与既往司美格鲁肽研究相一致，没有发现新的安全性问题。
03.SGLT2i亚组分析：口服司美格鲁肽片MACE获益不受是否使用SGLT2i治疗的影响
德国Aachen大学医院Nikolaus Marx教授探讨了SGLT2i背景治疗对口服司美格鲁肽片片MACE获益的影响，该热点问题备受临床关注。GLP-1RA和SGLT2i作为心血管保护作用尤为突出的两类新型降糖药，均被2025ADA《糖尿病诊疗标准》和2023 ESC《糖尿病患者心血管疾病管理指南》一致推荐为T2DM合并ASCVD患者的一线降糖选择[2,3]，但关于两者联合的证据有限。
SOUL研究基线时SGLT2i使用比例达26.9%，研究期间共计49%患者接受SGLT2i治疗。研究者按SGLT2i使用情况进行系列预设分析，为探索GLP-1RA与SGLT2i联合治疗对心血管结局的影响提供了迄今为止样本量最大的数据集。结果显示，口服司美格鲁肽片的MACE获益不受是否使用SGLT2i治疗的影响（图2）[4]。而且，口服司美格鲁肽片联合或不联合SGLT2i的安全性相似。该结果将增强临床医生对联合治疗的信心，T2DM合并ASCVD患者可从GLP-1RA与SGLT2i联合治疗中获益且安全。
图2.无论基线是否应用SGLT2i，司美格鲁肽片均可带来一致MACE获益
04.HbA1c/BMI亚组分析：口服司美格鲁肽片MACE获益不受基线BMI影响，HbA1c较高者获益更佳
在亚组分析中，大部分亚组的治疗趋势相同，差异无统计学意义。在本次专题研讨会中，美国北卡罗莱纳大学医学院John Buse教授对基线HbA1c和BMI亚组分析进行了重点探讨。
根据基线HbA1c分层（>8% 和≤8%）的亚组分析显示，在HbA1c>8%亚组口服司美格鲁肽片降低MACE风险达27%（HR 0.73； 95%CI：0.62~0.86），表现出更大获益（P交互作用=0.017）；更细化分层的HbA1c亚组分析（≤7%、>7%~≤8%、>8%~≤9%和>9%）也得出了一致结果（P交互作用=0.037）。回顾GLP-1RA的其他CVOT研究，在多项研究中均观察到治疗与基线HbA1c的交互作用有趋势但未达统计学意义。2025年对10项CVOT的最新荟萃分析显示，在基线HbA1c较高者中GLP-1RA降低MACE的获益更大（P交互作用=0.021）[5]，SOUL研究结果与之一致，提示临床应注意优化治疗人群。
根据基线BMI分层（≤30和>30 kg/m2，或≤25、>25~≤30、>30~≤35和>35 kg/m2）的亚组分析显示，口服司美格鲁肽片MACE获益不受基线BMI影响。无论患者是否合并超重/肥胖，均可从口服司美格鲁肽片中得到一致的心血管获益。
05.卒中结局：口服司美格鲁肽片显著降低包括卒中在内的总体MACE风险
糖尿病患者卒中风险倍增，既往CVOT研究显示GLP-1RA可降低心血管高危T2DM患者的卒中风险。美国耶鲁大学医学院Silvio Inzucchi教授对SOUL研究卒中结局和卒中病史对口服司美格鲁肽片的获益影响进行了分析。
在卒中结局方面，无论是非致死性卒中还是致死/非致死性卒中，口服司美格鲁肽片治疗均有降低趋势但未达统计学意义。然而值得注意的是，MACE是个复合终点，其结果支持对于心血管高危的T2DM患者，口服司美格鲁肽片可显著降低发生包括心梗、卒中或其所致死亡的总体风险14%。最新荟萃分析纳入包括SOUL在内的10项CVOT研究，结果显示GLP-1RA可显著降低T2DM患者卒中风险14%（HR 0.86，95%CI：0.79~0.94）[5]，这与SOUL研究中MACE总体降幅相一致。
此外，亚组分析发现，无论既往有无卒中史，口服司美格鲁肽片均可显著降低非致死性心肌梗死风险，在有卒中史的患者中这一获益尤为突出，降幅高达44%（HR 0.56；95%CI：0.33~0.92）。
06.临床意义：SOUL研究将深刻影响T2DM合并心肾疾病的管理策略
在研讨会最后，英国伦敦大学医学院John Deanfield教授从心血管专家视角，总结了SOUL研究对改善心肾代谢疾病管理的深远意义。T2DM与ASCVD、CKD三者紧密相连、相互恶化，心肾代谢综合征（CKM）管理面临巨大挑战，GLP-1RA因具有疾病修饰作用、改善心肾结局而成为CKM管理的重要新型手段。SOUL研究突破性进展意义重大，使司美格鲁肽片成为首个且目前唯一被大型优效性CVOT证实具有心血管获益的口服GLP-1RA，从而奠定并将提升口服GLP-1RA的临床地位，拓宽且简化CKM管理，使更多患者从GLP-1RA治疗中获益。
二、专家点评：SOUL研究亚洲人群MACE获益更大，对我国糖尿病管理影响尤为积极
孙嘉教授
随着SOUL研究的公布，全球糖尿病管理正迎来口服GLP-1RA带来的深刻变革。对中国而言，SOUL研究或将带来更为积极的影响，这一方面是亚洲人群亚组分析带来的启示，另一方面则是源于糖尿病沉重负担的考量。
我们注意到，SOUL研究中亚洲人群占比近四分之一（23.4%）。亚组分析显示，亚洲人群中口服司美格鲁肽片降低MACE风险达27%（HR=0.73；95%CI：0.57-0.93），而北美和欧洲人群的MACE风险在两治疗组间无显著差异。该结果提示，口服司美格鲁肽片或可为亚洲患者带来更多心血管获益。其他证据也支持GLP-1RA在亚洲与白种人之间心血管疗效的差异，最新荟萃分析显示，GLP-1RA在亚洲人群降低MACE风险31%，而在白种人群中降低15%（P交互作用=0.045），提示GLP-1RA对亚洲人群可能提供更佳心血管保护作用[6]。这一差异的原因仍有待进一步阐明，而就结果本身而言，对我国糖尿病管理具有重要指导意义。
考虑到中国等亚洲国家是糖尿病的“重灾区”，尤其是我国疾病负担特别沉重，糖尿病患者数量全球居首，糖心肾共病普遍，亟需简便有效的治疗药物来帮助优化糖尿病管理、改善患者结局，SOUL研究的意义就更为凸显。作为首个口服剂型GLP-1RA，司美格鲁肽片在使用简便性和改善依从性方面独具优势，在强效降糖、减重降压等多重代谢获益基础上又添心血管保护作用，必将成为助力改善我国糖尿病管理的重磅利器。临床实践中，应充分利用口服司美格鲁肽片在亚洲人群中更佳心血管获益的优势，使更多合并心肾高风险T2DM患者从中受益。
从大多数亚组分析结果来看，包括年龄、性别、BMI、心血管或肾脏疾病史、eGFR及SGLT2i使用与否，口服司美格鲁肽片均能带来一致的MACE获益，支持其广泛适用性。凭借SOUL研究全球和亚洲人群的有力循证，相信临床医生使用口服司美格鲁肽片将更有信心，患者也会更加放心和安心。实践应用中，口服司美格鲁肽片不仅有助于T2DM患者早期降糖减重、改善代谢，也将成为T2DM合并心肾疾病治疗的重要选择，造福更多患者。
专家简介
孙嘉 教授
学术型博导，主任医师，教授
南方医科大学珠江医院国际医疗中心主任，兼内分泌代谢科副主任
学术任职：中华医学会内分泌学分会青年委员、中华医学会内分泌学分会糖尿病学组委员、中华医学会内分泌学分会肝病与代谢病学组委员、中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常务委员、广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会副主任委员、广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会副主任委员、广东省医学教育协会糖尿病专委会副主任委员、广东省医药质量管理协会糖尿病与内分泌专业委员会副主任委员、广东省卫生经济学会慢病与医养分会常务委员、广东省医学会临床研究学分会委员、广东省药学会药物临床试验专业委员会委员，兼任国家GCP检察员
参考文献：
1.McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025; 392(20): 2001-2012.
2.ADA. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S1-S352.
3.Marx N, et al. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140.
4.Marx N, et al. Circulation. 2025 Mar 29. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
5.Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2025;48(5):846-859.
6.Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2025 Mar 1;48(3):489-493.
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