编者按：在第59届欧洲糖尿病学会年会(EASD2023)上，南京中医药大学附属江苏省中医院内分泌科周希乔教授带领科研团队汇报了两项最新研究成果。1项口头报告关于十二指肠黏膜重塑（DMR）术逆转2型糖尿病的作用机制，1项简短口头报告关于1型糖尿病自身免疫发生机制。本刊特邀周希乔教授介绍这2项研究结果并予以精彩点评。

十二指肠粘膜重塑术逆转2型糖尿病的作用机制研究

研究目的

临床研究发现，内镜下十二指肠粘膜重塑（DMR）术通过热液消融使2型糖尿病（T2D）患者异常增厚的十二指肠粘膜坏死、脱落，粘膜再生后可显著改善代谢紊乱，实现了T2D的逆转。然而，十二指肠粘膜在T2D发病机制中的作用以及DMR术改善代谢的机制尚不清楚。我们旨在是在动物水平上研究DMR术改善代谢的机制，从而为DMR术的临床应用提供理论依据。

研究方法

采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（30mg/kg）诱导6周龄SD大鼠建立T2D模型，后随机分为DMR组和假手术（Sham）组。DMR手术通过胃切口将自制的DMR导管插入十二指肠，进行粘膜磨损，磨损长度为6厘米。在术后3周和6周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），测定空腹血糖、血清胰岛素、CCK、GIP、GLP-1、TG和TC的水平。通过组织学、免疫组化、免疫荧光和蛋白质印迹对十二指肠黏膜厚度和屏障功能进行评价。采用16S rRNA测序和超高效液相色谱联串联质谱（UPLC-MS）对大鼠结肠内容物中肠道微生物群和代谢物的变化进行分析。采用Spearman相关分析揭示肠道微生物群、粪便代谢物和T2D相关指标之间的关系。

研究结果

与假手术组相比，DMR术降低了T2D大鼠的空腹血糖（p<0.001）、AUCOGTT（p<0.001）、血清HbA1c（p=0.05）和脂多糖水平（p=0.04）。术后6周，T2D大鼠血清CCK、GIP和GLP-1水平升高，十二指肠绒毛长度和隐窝深度均显著增加，DMR术逆转了这些变化（均p<0.05）。此外，DMR术增强了T2D大鼠十二指肠粘膜中紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的表达（均p<0.05）。DMR术还部分恢复了T2D大鼠肠道微生物群和代谢产物组成的变化。Spearman相关分析显示，这些代谢物、肠道菌群组成的变化与空腹血糖等糖脂代谢参数显著相关。

研究结论

我们的研究结果表明，DMR术通过多种方式显著改善了T2D大鼠的代谢紊乱，可能与减少绒毛长度和隐窝深度以减少营养吸收、改善肠道菌群及其代谢产物组成、增强十二指肠屏障功能以减少LPS渗漏，以及通过提高血清GIP和GLP-1水平来降低胰岛素抵抗有关。需要进一步的动物研究来验证这些发现。

专家点评

周希乔教授

江苏省中医院

目前，全球20-79岁成年人的糖尿病患病率为10.5%，这一数字仍在持续增长，预计在2045年将达到12.2%，迫切需要有效的干预策略来治疗和预防糖尿病。糖尿病发病机制复杂多样，近年来，研究发现十二指肠是代谢信号中心，十二指肠功能障碍是2型糖尿病 （Type 2 diabetes，T2D）患者胰岛素抵抗的驱动因素，而这些功能障碍可能主要与十二指肠黏膜异常增生相关，同时，各种代谢手术的流行也与这一机制密切相关。针对异常增生的黏膜，Fractyl health公司设计了Revita十二指肠黏膜重塑（duodenal mucosal resurfacing，DMR）术，这是一种可以在门诊进行的内窥镜微创手术。该手术是将DMR导管经口腔送入糖尿病患者十二指肠水平部，在黏膜下层注射生理盐水、使得十二指肠黏膜层与肌层分离、并将黏膜层挤压贴近导管球囊，球囊注入80℃热水后使患者异常的黏膜层细胞凝固性坏死、脱落（消融），在消融术后的几天至几个月内，十二指肠黏膜再生，空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白、脂肪肝等异常代谢状况均得以明显改善。在后续的2年随访中，血糖等各项代谢指标均控制良好。DMR术是一种安全性高、创伤性小、并发症少的微创手术，可实现T2D的临床逆转。目前，DMR术正在欧美多国进行临床研究，但其改善T2D患者血糖等代谢参数的机制尚不清楚。

本研究从动物水平探讨了DMR术逆转T2D的作用机制。我们采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（30mg/kg）建立SD大鼠T2D模型，随后分为DMR组和假手术（Sham）组。DMR手术通过胃切口将自制的DMR导管插入十二指肠，进行粘膜磨损。我们的研究结果显示，DMR术通过多种方式显著改善了T2D大鼠的代谢紊乱，可能与减少绒毛长度和隐窝深度以减少营养吸收、改善肠道菌群及其代谢产物组成、增强十二指肠黏膜屏障功能以减少LPS渗漏，以及通过提高血清GIP和GLP-1水平来降低胰岛素抵抗有关。本研究揭示了十二指肠黏膜在T2D胰岛素抵抗过程中的重要作用，以及DMR术通过多种途径改善T2D代谢紊乱的机制，以期为DMR术的临床应用提供理论依据。

外周血B淋巴细胞自身免疫调节因子表达与1型糖尿病患者残留胰岛功能相关

研究背景与目的

自身免疫调节因子(autoimmune regulator, AIRE)在胸腺中调控组织限制性抗原(tissue restricted antigen, TRA)如胰岛素原表达，以清除胰岛自身反应性T细胞，维持免疫耐受，避免胰岛自身免疫与1型糖尿病发生。但AIRE在外周血细胞中的表达及其意义尚不明确。本研究拟观察外周血细胞中AIRE表达，明确其表达调控机制及在1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)的表达变化，为T1D的防治寻求新的手段与思路。

研究方法

观察AIRE在外周血细胞中的表达。以B淋巴细胞系HAA1为模型，观察AIRE及TRA在B淋巴细胞中表达的调控。流式细胞术检测健康个体(healthy individuals，HI)，T1D中AIRE表达量，比较具有不同胰岛β细胞功能的T1D患者外周血细胞AIRE表达量。

研究结果

在人类外周血淋巴细胞，AIRE主要表达于B淋巴细胞，抗IgM抗体活化B细胞受体可以上调AIRE表达 (增加到4.231.07倍, P<0.05)。B细胞受体活化还导致了B淋巴细胞上调表达胰岛素原(增加到16.42± 2.35倍, P<0.001)，这一作用完全被敲降AIRE表达抵消。外周血细胞中AIRE表达量在健康个体(n=6, MFI: 2.440.93)与T1D患者(n=24, MFI: 2.070.86, P=0.35)没有统计学差别，但具有残留胰岛功能的T1D患者外周血B淋巴细胞中AIRE表达量(n=11, MFI: 2.890.69)高于完全丧失胰岛功能的T1D患者(n=13, MFI: 1.710.73, P=0.00156)。

研究结论

外周血B淋巴细胞AIRE表达可能具有胰岛功能保护作用，以B细胞为工具，上调AIRE表达，具有防治T1D的潜力。

专家点评

王昕教授

江苏省中医院

1型糖尿病的免疫机制及免疫调控治疗是1型糖尿病研究领域的热点，2023年欧洲糖尿病研究协会第59届年会（EASD）的Claude Bernard奖颁发给了终身研究1型糖尿病免疫机制的Åke Lernmark教授。1型糖尿病是一种T细胞介导的自身免疫病，胰岛素原是1型糖尿病的重要自身抗原，胰岛素原特异性T细胞具有杀伤β细胞、破坏胰岛功能的作用，清除胰岛素原特异性T细胞具有防治1性糖尿病的潜力，但是目前临床缺乏针对胰岛素原特异性T细胞治疗的有效手段。本研究发现外周血B细胞在BCR活化后表达AIRE及并通过AIRE上调胰岛特异性自身抗原胰岛素原，这一现象与胸腺内AIRE上调胰岛素原表达诱导免疫耐受相似，在胸腺内AIRE调控的胰岛素原表达导致了胰岛素原特异性T细胞凋亡与清除。本研究发现AIRE表达量与残留胰岛功能呈正相关，也提示外周血细胞AIRE具有诱导免疫耐受、保护β细胞的可能，说明以胰岛素原反应性B细胞为工具，活化B细胞受体，诱导胰岛素原表达，可以在外周诱导免疫耐受，具有防治T1D的潜力，为T1D的精准防治提供了新的思路与手段。

研究团队及作者介绍

江苏省中医院内分泌科成立于2002年，为国家中医优势专科、江苏省中管局重点专科，中华中医药学会糖尿病专委会副主委单位、中国中西医结合学会内分泌专委会副主委单位，江苏省中医药管理局消渴病诊疗中心、长三角中医内分泌代谢病专科联盟核心成员单位。科室现有床位132张，医师团队40人，其中江苏省名中医1人，博士后2人，博士23人，博士生导师4人，硕士生导师14人。
科室坚持“中西医结合，中西医并重，中西药并用”的原则，强化中医药防治优势病种研究，以糖尿病及并其发症、脂肪性肝病以及甲状腺疾病中西医结合防治三大亚专科方向为主，垂体、肾上腺等其他内分泌及代谢性疾病为辅，多维度平衡发展。牵头制定了《糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识2023版》以及《糖尿病肾病-病证结合诊疗指南》，作为唯一中医院代表参与制定2022版《肝硬化血糖管理指南》、2023版《中国超声弹性成像技术诊断肝硬化门静脉高压专家共识》，消渴肾病、消渴痹病、肥胖病入选江苏省中医优势病种，诊疗方案在全省推广应用。
科室坚持医教研全面发展，先后承担国家自然科学基金及省部级科研项目共41项，主办国家级/省级继续教育项目5项，发表SCI收录文章70余篇，研究成果荣获新药证书1项、发明专利5项，江苏省科学技术奖一等奖、二等奖、三等奖各一项。

周希乔 教授

南京中医药大学附属医院江苏省中医院 内分泌科

美国弗吉尼亚联邦大学医学院博士后，主任医师、教授，博士研究生导师，江苏省中医院内分泌科主任，江苏省中医院消渴中心主任，江苏省中医院中西医结合脂肪性肝病中心主任。中国中西医结合学会内分泌专委会常务委员，江苏省中西医结合学会内分泌专委会副主任委员，江苏省研究型医院学会门静脉高压专委会副主任委员，江苏省青年医学重点人才，江苏省333高层次人才，主持国家自然科学基金及省部级课题多项，发表论文40余篇，代表作发表在Gastroenterology、Hepatology、eClinicalMedicine等杂志，多次参加DDW、EB、ADA、EASD等国际学术会议交流。

王昕 副教授

南京中医药大学附属医院江苏省中医院 内分泌科

医学博士，主任医师，硕士研究生导师，江苏省第五批“333”工程，江苏省卫健委“六个一”工程及“青年医师海外研修项目“培养对象，美国Van Andel研究所及华盛顿大学医学中心访问学者。江苏省内分泌学会代谢病学组委员，江苏省医师学会内分泌与营养代谢疾病分会委员，南京内分泌学会委员。承担与参与国家自然科学基金项目3项，省级课题1项（江苏省科技厅，BK20181502），发表论文20余篇，参加ADA, EASD, ES等国际学术会议交流4次，参编学术专著2部。

聂丽娟

南京中医药大学附属医院内分泌科   博士研究生

2021级南京中医药大学中药学专业学术型博士研究生，研究方向为神经精神类疾病的病理机制及神经保护靶标研究，以第一作者发表SCI论文 4篇。

刘雨婷

南京中医药大学附属医院内分泌科   硕士研究生

2021级南京中医药大学内分泌学专业型硕士研究生，研究方向为内分泌自身免疫病发病机制与糖尿病并发症防治，以第一作者发表SCI论文1篇、科技核心论文1篇。

参考文献：

(1)Nie LJ, et al. The Mechanisms of Duodenal Mucosal Resurfacing Procedure in Reversing Type 2 Diabetes. Presented at ESAD 2023, OP#77.

(2)Liu YT, et al. Expression of autoimmune regulator in peripheral B lymphocytes-correlates with remnant islet beta cell function in type 1 diabetes. Presented at ESAD 2023, SO#442

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 2 comments