EASD2023丨周智广教授:1型糖尿病免疫治疗,或已来到“应许之地”

编者按:1型糖尿病(T1DM)是由易感基因与环境因素共同作用,导致免疫系统“缓慢而稳定”地破坏胰岛β细胞从而影响血糖代谢的自身免疫性疾病。随着病程进展,最终胰岛功能完全丧失,进而需要依赖外源性胰岛素维持生命。现有的胰岛素治疗只能在一定程度上改善症状,因此亟需探寻能够针对T1DM发病机制,保护β细胞功能、延缓疾病进展的新的治疗策略。随着相关科研进展突飞猛进,T1DM相关的话题占据了第59届欧洲糖尿病研究协会(EASD)大会热点的“半壁江山”,关于T1DM免疫治疗与保护β细胞功能的临床研究与实践也备受关注。10月5日,加拿大阿尔伯塔糖尿病研究所主任Peter A Senior教授与英国牛津大学Colin M Dayan教授,分别从不同角度阐述了T1DM免疫治疗的未来。现将讨论内容整理如下,特邀中南大学湘雅二医院周智广教授进行精彩点评!


PART 1:破除误解,抓住保护β细胞功能的早期窗口

Senior教授首先指出,人们对免疫疗法有很多误解,对其风险估计可能有夸大之嫌。例如,不少人认为免疫疗法类似移植术后的免疫抑制。然而,在一些疾病领域,目前已可以提供针对特定途径的选择性免疫疗法,尽管其中很多已成为标准实践,但目前在内分泌学领域仍不太普遍。

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免疫系统示意图(引自讲者幻灯)

免疫疗法的另一个方向则是通过短期使用免疫调节药物来重建免疫系统,保护胰岛β细胞功能,而不需要长期维持治疗。在免疫药物的临床试验疗效评估指标中,其中一个关键指标为C肽,为胰岛β细胞分泌的一种肽类物质。测定C肽水平能准确反映β细胞合成与释放胰岛素的功能状态。多项临床试验显示,抗CD3抗体、抗CD2抗体、抗CD20抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抗体、抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体、伊马替尼、维拉帕米等药物,可以延缓3期T1DM患者的C肽下降速度。其中,抗CD3单克隆抗体Teplizumab,主要通过与T细胞表面的CD3结合, 诱导T细胞失能和凋亡,从而抑制其对胰岛β细胞的攻击。一项纳入76例2期T1DM患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中,Teplizumab将T1DM从2期进展到3期的时间平均推后了约2年。在3期T1DM患者的研究中,Teplizumab同样显示出延缓C肽下降的作用。鉴于充分的临床证据,Teplizumab于2022年11月在美获批上市,成为全球首个也是目前唯一获FDA批准的T1DM疾病修饰药物,被批准用于延缓≥8岁儿童和成人2期T1DM向3期T1DM的进展。

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Teplizumab延缓2期T1DM进展为临床糖尿病(3期T1DM)(引自讲者幻灯)

随后,Senior教授介绍了旨在促使免疫疗法获批进入临床的TOMI-T1D研究。该研究汇集了来自3个实验室、超过3000例儿童和成人参与的临床试验数据。

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研究数据获取概览(引自讲者幻灯)

已发表数据显示,在2700例新诊断的T1DM患者中,780例来自“阳性”结果的研究,即达到了主要终点。在24个月内,与安慰剂相比,免疫疗法试验药物展示出良好的临床效益:在延缓C肽下降、降低糖化血红蛋白(HbA1c)、减少胰岛素的使用方面均有明显差异,而且这种差异持续存在。C肽保留的程度与临床效益成正比,第1年内C肽保留最多的患者,低血糖风险也最低。

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免疫治疗在新诊断T1DM患者中的疗效(引自讲者幻灯)

此外,C肽保留多且基线C肽水平较高的患者,HbA1c在2年内可以保持在6%~6.5%。而基线C肽水平较低者,由于β细胞储备不足,无论药物效果如何,都不会进一步降低HbA1c。因此,Senior教授强调,对于T1DM而言,不仅需要有效疗法,更要注重早期干预。

安全性方面,免疫疗法的常见不良反应包括轻度到中度的皮疹、注射部位反应、血细胞减少、胃肠道反应、感染、头痛等。例如,Teplizumab治疗可能导致淋巴细胞减少,但短期内可恢复,且长期安全性良好。


PART 2:意义重大,保护β细胞功能,就是保证患者安全和生活质量

在报告中,Dayan教授首先提出这样一个问题:目前我们在人工胰腺、干细胞和免疫疗法等领域已经取得很多突破,如Senior教授所言,已有越来越多的有效保护T1DM患者β细胞功能的药物。那么,我们对于T1DM治疗还应该有哪些要求或期待?对此,Dayan教授认为应重点从患者安全性及生活质量角度进一步思考。

在安全性方面,众所周知T1DM会增加感染风险。T1DM患者,感染住院风险为对照组的3倍,其中血糖控制不佳的T1DM患者,则为对照组的7倍;而免疫治疗相关的感染住院风险,更接近对照组数据,而远低于T1DM自身的感染住院风险。

此外,在生活质量方面,青少年、自我护理较差、有心理健康问题等特殊的T1DM人群,往往疾病控制更差。而免疫治疗周期短,Teplizumab仅需14天、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)仅需2天即可完成治疗;且易于管理,如Golimumab仅需每2周皮下注射1次,尤其适合这部分人群。

而基于T1DM分期,可以更早进行干预、保护β细胞功能,这将为处于T1DM疾病早期的人群带来更大获益。Dayan教授在一篇综述中提出,美国糖尿病协会(ADA)将T1DM分为3期:1期血糖正常、胰岛自身抗体阳性;2期为无临床症状的血糖异常,即糖尿病前期;3期则符合ADA的糖尿病定义。而针对3期T1DM可进行进一步细化分期,分为3a/b/c期,其中3a期代表早期仍具有相对较为充足的β细胞储备,可能不需要立即起始胰岛素治疗,而是抓住其有效干预窗口,则可能将胰岛素治疗需求推迟数月或数年。Dayan教授以临床实际案例举例,1名28岁男性无症状T1DM患者,GADA阳性,HbA1c 6.8%,C肽为913 pmol/L,在制定临床方案时,对于此类患者不需要立即注射胰岛素,而是应该考虑尽可能地帮助其保留C肽,尽量延长其高质量生存时间。

临床医生希望能够及时抓住干预窗口,尽早进行有效治疗,进而尽可能地保留T1DM患者β细胞功能,延缓疾病进展。延迟T1DM进展的Teplizumab的获批,似乎为这个希望带来了解决方案。2021年,FDA咨询小组在“支持批准Teplizumab的获益是否大于风险”问题上,以10:7的比例给出了“是”的回答。延迟从2期T1DM进展到3期,意味着在延迟发病的时间内,无需严格限制生活方式或特殊照顾,无需每日监测血糖,且完全没有低血糖或代谢合并症的风险,可以提高生活质量,这对于青少年尤为重要。


PART3:未来已来,展望T1DM治疗的更多可能

除了全球首个获批的延迟T1DM进展的免疫治疗药物Teplizumab,本期“聚光灯下IN视角@EASD 2023”精选了三项在本次大会上公布的其他前沿T1DM治疗技术的最新进展。

细胞袋(Cell PouchTM)系统

细胞袋是一种新型植入式可扩展医疗设备,具有生物相容性,植入后可整合到患者的血管化组织中,为移植细胞提供良好的生存环境;同时与免疫保护措施结合,能防止移植细胞受到宿主免疫系统攻击,从而保障移植细胞的长期存活和功能。这项研究旨在调查胰岛移植入细胞袋在低血糖意识受损、有严重低血糖发作史的T1DM住院患者中的安全性和耐受性。结果显示,在2~4年的长期随访中,6例植入较小(8通道)细胞袋的患者耐受良好,其中5例患者可以不再依赖胰岛素治疗,实现HbA1c≤6.5%;在8个月的随访期中,较大(10通道)细胞袋在另外6例患者中耐受良好。两组均无明显并发症。

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研究队列基本情况(引自讲者幻灯)

新型同种异体胰岛封装装置ADO12

免疫隔离生物材料ADO12具有良好的生物相容性和体外/体内功能与生物适应性而不需要进行免疫抑制。体外研究结果显示,封装的人胰岛在至少4个月内保持分泌功能,而未封装的胰岛1个月后即出现功能丧失。此外,ADO12在不同物种的不同组织中耐受良好。体内研究显示,在糖尿病免疫活性模型大鼠中,植入封装胰岛1个月后,胰岛素可正常分泌;ADO12封装胰岛可在降低血糖的同时稳定分泌胰岛素,具有免疫保护作用,且可安全简易地提取。7个月时,移植胰岛显示出葡萄糖依赖性胰岛素分泌。目前,ADO12人体研究也在持续开展中。

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ADO12的特点(引自讲者幻灯)

多组分“人工仿生胰岛”

随着组织工程研究的进展,糖尿病的细胞替代疗法有望为恢复内源性胰岛素分泌提供新的策略。东南大学附属中大医院李玲教授团队带来的多组分“人工仿生胰岛”有望为胰岛移植和人工胰岛开发提供新的思路和方案。在本研究中,采用微流控技术将胰岛α细胞与β细胞封装至海藻酸钠-甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶微纤维中,胰岛细胞在微纤维内保持良好的活力和增殖能力,且具有正常葡萄糖响应性,各类胰岛细胞分泌的胰岛素和胰高血糖素可正常释放。在糖尿病模型小鼠中,微纤维的局部移植实现了长期血糖控制,移植物在体内仍具有正常的分泌功能。

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(引自讲者幻灯)


聚光灯下IN视角@EASD 2023

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周智广教授

Peter A Senior教授与Colin M Dayan教授清晰地阐释了T1DM免疫治疗的优势。首先,在有效性方面,通过免疫治疗可以保护β细胞功能,与安慰剂相比,在改善血糖、降低低血糖风险、减少胰岛素的使用、减少长期并发症等方面,均带来了显著的临床获益。其次,在安全性方面,选择性免疫疗法相关不良反应大多为轻、中度,而且其发生可预测。第三,患者生活质量方面,免疫疗法治疗周期短、易于管理,依从性相对提高,因此像青少年、疾病管理较差、有心理健康问题等特殊的T1DM人群也能更多受益。最重要的是,两位专家均强调了免疫治疗的时机,在精准筛查的基础上,应尽早开展有效治疗,保护β细胞功能,延缓T1DM进展。首个被FDA批准的T1DM疾病修饰药物Teplizumab为患者带来了希望,作为靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体,其能通过与效应T细胞结合,抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击,从而保护胰岛β细胞免受破坏。Teplizumab可以延缓≥8岁儿童和成人2期T1DM向临床T1DM的进展,将为T1DM患者带来更好的预后。

此外,人工胰腺技术、干细胞、再生β细胞、胰岛移植等前沿领域也在持续探索中,并不断取得亮眼的成绩。我们有理由相信,随着技术的不断发展,新药研发的深入、靶点也越来越靠近病因机制,我们终将翻越T1DM这座沉重的大山,走入期待已久的“应许之地”。


会场花絮

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