《国际糖尿病》：T2DM患者占糖尿病患者的比例超90%，其中许多患者面临着血糖控制不佳的困境。您认为目前T2DM的管理现状如何，还存在哪些未满足的临床需求，有哪些方面需要改进？
Chantal Mathieu教授
EASD主席、比利时鲁汶大学盖斯堡医院
T2DM患者的治疗非常复杂，正如2022版《ADA/EASD：T2DM高血糖管理共识》所建议的那样[2]：由于患者可能不仅患有糖尿病，还伴有高血压、高血脂等合并疾病，所以需要降糖、降压、调脂综合管理。另外，已有充分的证据表明，应该将SGLT2i和GLP-1RA等心肾靶器官保护药物应用于T2DM患者的治疗中[2]。正是由于T2DM的治疗的复杂性，我们也需要患者密切的配合和高度重视，因而患者教育非常重要。此外，还要避免临床惰性，临床实践中应根据患者需求及时进行强化治疗或调整方案。
总之，目前未满足的患者需求及面临的临床挑战是：如何利用好某些药物在疾病治疗中的新证据、如何更好地进行患者教育、如何避免临床惰性。
纪立农教授
北京大学人民医院
首先祝贺2023年EASD大会成功举办，非常赞同Chantal Mathieu教授的上述观点。虽然我们目前拥有了更先进的药物和技术，但临床证据、临床指南和真实世界的临床实践仍然存在差距，这次大会报道的很多真实世界研究，同样显示了指南、医疗系统以及现实世界的差距。
《国际糖尿病》：纪教授牵头制定的《基础胰岛素在成人2型糖尿病管理中的应用：亚太地区基于循证的临床实践指南》（简称《指南》）于今年发表，请您结合该指南谈谈目前基础胰岛素在临床应用中存在哪些问题？又该如何优化胰岛素应用以使患者获益最大化呢？
纪立农教授
北京大学人民医院
虽然目前的GLP-1RA甚至双重激动剂等新型药物在血糖控制和体重管理方面疗效良好，但糖尿病作为一种进行性疾病，最终多数患者仍需使用胰岛素治疗，可能还需要联合口服药物或其他注射方案。在过去的20~30年间，全球多数糖尿病患者的起始胰岛素治疗偏晚，如ORBIT研究显示中国患者起始基础胰岛素治疗时HbA1c达9.6%[3]，同样情况也发生在欧洲等地，虽然患者拥有较为先进的医疗保险系统和良好的经济条件，但整体而言血糖控制仍不容乐观。对于胰岛素起始治疗偏晚等情况，正如Chantal Mathieu教授所强调的临床惰性有很大影响作用，我们制定的《指南》也试图解决这些问题。胰岛素治疗在糖尿病管理中至关重要，我们进行的meta分析结果支持当药物可及且患者经济条件允许时，优先使用长效基础胰岛素类似物的推荐，如甘精胰岛素U300、德谷胰岛素U100、甘精胰岛素U100或地特胰岛素，而非使用中效胰岛素（NPH）[4]；这些长效胰岛素不仅可以提供更持久的血糖控制，还能降低低血糖的发生风险。此外，《指南》也推荐了胰岛素的起始剂量，同时更强调胰岛素治疗不仅仅是给予胰岛素注射，还需要根据血糖监测结果积极进行剂量调整。
Chantal Mathieu教授
EASD主席、比利时鲁汶大学盖斯堡医院
我非常赞同纪教授的观点。尽管GLP-1RA等药物在控制血糖方面非常有效，但糖尿病仍会发生进展，许多患者依然需要胰岛素治疗。因此临床医生需要避免临床惰性，在患者需要时，应将基础胰岛素作为起始胰岛素的首选，因为基础胰岛素的使用非常简便。
《国际糖尿病》：近年来，由于固定比例复方制剂（FRC）覆盖糖尿病病理生理多重机制，兼顾降糖疗效、安全性及便利性等多重优势，在国内外指南中备受关注。您认为FRC在糖尿病治疗中应发挥怎样的作用？可以解决T2DM治疗中哪些未满足的需求？
Chantal Mathieu教授
EASD主席、比利时鲁汶大学盖斯堡医院
复方制剂在控制血糖、提高依从性方面效果更佳，可在血糖达标同时提高患者生活质量。这些复方制剂的作用和疗效在2022版ADA、EASD联合共识制定时进行了充分讨论[2]。因为T2DM属于进行性疾病且在治疗中存在临床惰性，我们呼吁应该对多数糖尿病患者尽早启动联合治疗，如不同口服降糖药物间的组合和口服降糖药物与注射剂型降糖药物的组合，同时需要结合降压、调脂药物及配备辅助人员等。应尽量让患者减少口服药物的服用次数或注射药物的注射次数，从而提高对治疗的依从性。
像刚刚提到的，目前有注射针剂或口服类型的固定比例复方制剂，可减少患者服药或注射次数而提高依从性，因此我们推荐使用FRC类药物，可以通过早期联合治疗，提高患者依从性并有效改善降糖疗效；在某些方面FRC也可发挥所长，如基础胰岛素/GLP-1 RA固定比例复方制剂，这种双组分机制互补、多靶调节的方案可协同改善患者的病理生理缺陷，在刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的同时有效改善胰岛素敏感性。
《国际糖尿病》：本届Claude Bernard奖围绕自身免疫性T1DM病因展开，对于疾病的分期、诊断、筛查及预防均有重要指导作用。请问在欧洲和中国，T1DM的诊断、筛查及治疗现状如何？
Chantal Mathieu教授
EASD主席、比利时鲁汶大学盖斯堡医院
本次Claude Bernard奖获得者Åke Lernmark教授从事T1DM发病机制的研究已有50年，他的获奖讲座非常精彩，带我们回顾了T1DM生物标志物的基础知识，帮助我们更好地了解这类疾病。首先，大量研究分析了T1DM相关的遗传生物标志物，因此我们可以了解高加索人的特定遗传类型，而高加索人的易感基因与亚洲人，特别是中国人群、东北亚人群不同，所以在遗传生物标志物方面仍然需要更多探索。
其次，针对β细胞自身免疫相关的生物标志物（胰岛自身抗体）的研究也有很多。目前发现B淋巴细胞能产生针对β细胞内部的肽或蛋白质的抗体：如谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA)、锌转运体8抗体（ZnT8A）。目前已知，不仅T1DM患者的一级亲属的T1DM遗传风险较高；儿童和成人中如果存在≥2种胰岛自身抗体，同样具有较高的T1DM风险。欧洲下个月即将启动名为“IDENTIFY”的项目，将筛查欧洲地区普通人群的T1DM风险。
T1DM的分期系统使得精准治疗成为可能。目前认为自身免疫紊乱是T1DM的疾病起始标志，通常称之为1期。而如果存在多种抗体且同时出现血糖异常，则称为2期。3期T1DM则是在2期基础上出现T1DM临床症状，并达到糖尿病的诊断标准。精确分期对于医生、患者都非常重要，因为自身免疫性T1DM的发病时间比高血糖的发生时间更早，早期启动免疫治疗有助于延缓T1DM进展。欧洲INNODIA项目（网址innodia.org）中有研究分析了几种免疫干预措施对延缓2期T1DM向3期进展的作用。重要的是，我们已经有了T1DM的第一种疾病修饰疗法，抗CD3单克隆抗体Teplizumab已于2022年11月获得FDA批准用于延缓年龄≥8岁儿童和成人的2期T1DM向3期的进展，让T1DM治疗迈入了新时代。欧洲已经准备启动基于全人群的T1DM高危人群的筛查和干预。
纪立农教授
北京大学人民医院
本次颁奖演讲中Åke Lernmark教授分享的研究令人印象深刻，有这样一批令人尊敬的学者不断探索T1DM的自然病程进展，为我们未来T1DM的干预铺平了道路。对T1DM的分期不仅适用于T1DM早期治疗，还适用于疾病预防。其中，2期T1DM类似于T2DM糖尿病前期的IGT（糖耐量异常），所以需要进行某些检查评估以确定患者具体阶段，并通过生活方式干预等手段降低糖尿病进展的风险。
但在T1DM高危人群的筛查和干预方面，中国人群与欧洲人群的筛查策略可能有所不同，因为欧洲T1DM的发病率更高，尤其是高加索人以及北欧人。而亚洲人群的T1DM发病率相对较低，我们尚不清楚这些差异确切的机制。所以在中国，主要将T1DM亲属（而非全体人群）作为筛查的目标人群，更具成本效益。另外需要制定针对中国人群的新策略，充分考虑人口特异性，以提高成本效益和筛查效率。
就治疗而言，我完全同意Chantal Mathieu教授针对CD3单抗-Teplizumab的见解，研究数据已经证实该药可以延缓2期T1DM向3期的进展。目前还有正在进行的针对<8岁的2期T1DM儿童的PETITE-T1D研究以及3期新诊断T1DM儿童青少年的PROTECT研究，我们似乎看到了更多希望，期待在新的研究中也能取得同样优秀的结果。
此外，本次会议也有多项研究对T1DM机制进行了探索，如一项研究证实抗病毒疗法也可以减缓T1DM的进展，为病毒感染可能是真正引发或导致T1DM的病因提供了新证据。这些基础及流行病学研究也有助于延缓T1DM进展甚至预防和避免T1DM的发生，从而为未来的干预和治疗奠定基础。
《国际糖尿病》：本届EASD上T1DM的免疫疗法成为热门话题，其中Teplizumab是全球首个可以延缓T1DM进展的药物。请您谈谈Teplizumab对患者带来哪些获益，前景如何？未来还有哪些治疗T1DM的药物或疗法值得期待？
Chantal Mathieu教授
EASD主席、比利时鲁汶大学盖斯堡医院
Teplizumab作为T1DM第一种疾病修饰疗法已用于延缓2期T1DM向3期进展的治疗。正如纪立农教授所说，目前PETITE-T1D研究正在分析Teplizumab治疗＜8岁儿童的疗效。
几年前Kevan C. Herold进行了一项针对T1DM的研究[5]，该研究共纳入76例2期T1DM患者（即多种自身抗体阳性且血糖异常患者）。患者随机接受14天的Teplizumab输注或安慰剂。该研究发现，接受安慰剂治疗的2期患者很快发展为临床确诊的糖尿病（至诊断的中位时间为24.4个月）；与安慰剂相比，Teplizumab治疗则可将T1DM进展延缓两年以上（至诊断的中位时间为48.8个月），因此获得FDA批准。目前我们正在进行Teplizumab的3期研究——PROTECT研究，将再次关注该药对于新诊断T1DM患者C肽变化的作用。在接下来的几周内，我们将公布该3期研究结果，同时也期待就Teplizumab的临床应用向欧洲药品管理局（EMA）提交干预2期和3期T1DM的申请书，以便更多的患者可以尽快使用该药物，改善生活质量。我们正处于T1DM的新时代，相信更多有效治疗策略即将到来。
纪立农教授
北京大学人民医院
我有幸与Chantal Mathieu教授共同担任一项旨在预防T1DM肾衰竭研究的指导委员会成员。本次EASD会议公布了该研究的研究方案，并同步发表在《糖尿病研究与临床实践》（Diabetes Research and Clinical Practice）杂志。这项研究将使用非奈利酮来治疗T1DM合并慢性肾脏病（CKD）的患者，因为已有研究证实非奈利酮可降低T2DM人群的肾衰竭风险。目前T1DM领域进展迅速，Chantal Mathieu教授作为世界著名的T1DM专家推动了多项研究进展，如其团队参与的针对3期T1DM、随机、双盲、安慰剂对照、多国、多中心研究——PROTECT研究，在年底前即将公布结果，希望Teplizumab在3期T1DM人群同样具有良好疗效和安全性，进而能够进一步改善儿童和青少年T1DM困境。目前T1DM仍是内分泌科医生的“心头大患”，我们希望能够尽一切努力帮助患者，让其回归正常生活。参考文献：略
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