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对话IDF：中外专家共话胰岛素周制剂的创新、循证与实践

2023-09-28 17:41:00
作者：国际糖尿病
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编者按：胰岛素在糖尿病管理中的重要性不言而喻。百年来，随着研发技术的进步，胰岛素制剂历经数次革新，制剂类型不断升级。目前，胰岛素周制剂研发进展迅速，其中依柯胰岛素（insulin icodec）已于今年5月在我国递交上市申请，有望应用于临床。在近期举办的“对话IDF-2023糖尿病前沿进展与学术交流”会议上，北京协和医院赵维纲教授、加拿大曼尼托巴大学医学中心Vincent Woo教授、德国巴特海尔布伦糖尿病和代谢中心Andreas Liebl教授应邀接受本刊采访，从胰岛素治疗的临床困境出发，分析了以依柯胰岛素为代表的胰岛素周制剂的机制创新、循证证据和临床应用，并就其未来前景进行了展望。

突破困境：胰岛素起始治疗存在诸多障碍，胰岛素周制剂提供了可行的解决方案

Vincent Woo教授表示，尽管胰岛素治疗是糖尿病管理不可或缺的重要手段，但当前在胰岛素及时起始方面仍存在重重障碍，主要源自三个方面：①患者层面：糖尿病是一种逐渐进展的疾病，其自然病程决定了随着时间推移血糖控制会恶化，但许多人未认识到这一点，抗拒加用新的药物，尤其是胰岛素。加之患者对针头或注射的恐惧，担心低血糖或体重增加等不良反应，以及治疗偏见等，导致未能及时起始胰岛素。②医生层面：由于缺乏足够临床经验、工作强度大、担心低血糖等原因导致的临床惰性，推迟了胰岛素治疗时间，通常在HbA1c水平超过9%时才会处方胰岛素治疗。③系统层面：包括胰岛素和监测设备的成本与可及性、医生工作量/薪酬、糖尿病教育和支持、药房支持等方面的障碍。

总之，解决胰岛素治疗的障碍，需要多方支持和配合。在可能的解决方案中，胰岛素周制剂是一种更加便捷的治疗选择，有望为糖尿病管理带来新的变革。其拥有更加平坦的作用曲线，每周注射一次，使用更加灵活方便，大大增加治疗依从性，有助于更好地控制血糖，提高患者生活质量。

依柯胰岛素创新的分子设计，使每周一次给药成为可能

赵维纲教授从分子结构和作用机制角度介绍了胰岛素周制剂依柯胰岛素的研发创新。糖尿病患者对基础胰岛素的需求很大，但传统基础胰岛素制剂未能实现一针注射作用持续时间超过一天，注射较频繁也严重影响其应用。胰岛素周制剂的出现，突破了这一治疗困境。目前依柯胰岛素已在全球多个国家递交上市申请，该胰岛素周制剂基于脂肪酸酰化技术，引入20碳脂肪酸侧链，通过“连接子-间隔子”与B29位的赖氨酸连接，同时进行了3处氨基酸的替换（图1）。通过以上分子结构修饰，实现与白蛋白强效、可逆的结合，形成白蛋白结合储库，缓慢、持续释放依柯胰岛素，发挥持续降糖作用，以此延长作用时间，实现每周一次注射。

图1. 依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术、改变氨基酸序列，延长作用时间

依柯胰岛素的循证概览：临床研发不断向前，循证证据逐步丰富

药代/药效学试验：确证依柯胰岛素满足一周给药需求，降糖疗效一周内分布均衡

赵维纲教授提到，在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的依柯胰岛素多剂量药代/药效学试验结果显示，依柯胰岛素半衰期长达196小时，满足每周一次注射需求（图2）；稳态下，依柯胰岛素每周给药，降糖疗效日间分布接近平均[1]。

图2. 依柯胰岛素药代/药效学试验结果

ONWARDS系列研究：证实依柯胰岛素适用于不同临床场景的糖尿病治疗

Andreas Liebl教授对ONWARDS系列研究进行了回顾。ONWARDS系列研究共包含6项全球3a期临床试验，纳入超过4000例糖尿病患者，旨在不同临床场景中评估依柯胰岛素的疗效和安全性，其中3项针对未使用胰岛素的患者（ONWARDS 1、3和5）、3项针对已使用胰岛素的患者（ONWARDS 2、4和6）（图3）。

图3. 依柯胰岛素3期临床研究ONWARDS系列研究概览

从今年ADA年会上发表的ONWARDS 1、3和5研究[2-4]结果来看，在既往未使用胰岛素的患者中，与每日一次的基础胰岛素（包括甘精胰岛素、德谷胰岛素等）相比，每周一次的依柯胰岛素均能有效降低HbA1c，且降幅更优；同时，2级或3级低血糖发生率低，均<1事件/暴露患者年；HbA1c<7%且无2级或3级低血糖的患者比例更高。值得一提的是，在ONWARDS 3研究纳入的588例T2DM患者中，有145例来自中国（包括大陆和台湾），是入组人数最多的国家[3,5]。因此，依柯胰岛素对中国人群来说可能非常积极有效，当然还需等待专门针对中国患者的研究结果发布。

CGM数据：为评估依柯胰岛素疗效与安全性提供循证新证

Andreas Liebl教授指出，ONWARDS系列研究中也有研究采用持续葡萄糖监测（CGM）来观察血糖控制情况。在ONWARDS 1研究中，对于既往未使用胰岛素的T2DM患者，与甘精胰岛素U100组相比，依柯胰岛素组葡萄糖目标范围内时间（TIR）更高（>70%），TIR改善约4%~5%，意味着每天血糖达标时间多1小时以上[6,7]。而在ONWARDS 2和4研究中，对于已使用胰岛素的T2DM患者，无论转换期（0~4周）还是稳态期（22~26周），依柯胰岛素与胰岛素日制剂的TIR、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）与葡萄糖高于目标范围时间（TAR）均相似（图4）[8]。

图4. ONWARDS 2和4研究事后分析：转换期和稳态期的CGM结果

依柯胰岛素的临床应用：兼具疗效与安全性，不受注射部位影响，剂量调整简单方便

依柯胰岛素的安全性与胰岛素日制剂相似

赵维纲教授表示，胰岛素周制剂相较于日制剂的优势正是当前患者所呼唤的需求，突破了传统基础胰岛素使用的障碍。比如，一周只需一次注射，患者更容易接受，依从性好，而且血糖控制较平稳，能够促进患者尽早使用、尽快达标。1期研究中开展的2或3倍给药剂量评估低血糖风险及生理反应的研究[9,10]以及3期ONWARDS系列研究[6,11]的结果均表明，依柯胰岛素治疗的低血糖风险及体重变化与胰岛素日制剂相似。如果在T2DM诊断后更早期使用胰岛素周制剂来控制血糖，促进血糖平稳达标，则能更好地延缓糖尿病进展。

依柯胰岛素降糖疗效不受注射部位影响

赵维纲教授指出，依柯胰岛素作为超长效制剂，即使没有临床研究数据，也可推测不同注射部位对其疗效的影响很小。事实上，依柯胰岛素也进行了比较不同注射部位（大腿、腹部或上臂）对暴露量和降糖疗效影响的研究[12]，结果提示依柯胰岛素可在大腿、腹部或上臂皮下注射给药，总暴露量相似，且降糖疗效相似。

依柯胰岛素的起始/转换剂量与剂量调整

Andreas Liebl教授介绍在ONWARDS系列研究中，对于既往未使用胰岛素的患者，起始依柯胰岛素治疗时，根据ADA指南推荐的基础胰岛素起始日剂量10U，将其乘以7，即为依柯胰岛素的起始剂量——每周70U。而对于已接受其他基础胰岛素治疗的患者，需要将每日基础胰岛素的剂量乘以7，转换为每周剂量。重要的是，第一次注射时要增加一个额外剂量，以便迅速提升体内胰岛素浓度。额外剂量通常为每周剂量的50%；但对于代谢控制差如HbA1c≥8%和1型糖尿病（T1DM）患者，额外剂量则为每周剂量的100%，即第一次注射时采用2倍的每周剂量（图5）。

图5. 依柯胰岛素起始或转换剂量

一旦开始使用依柯胰岛素，必须进行剂量滴定，这是治疗成功的关键。每周滴定一次，根据滴定当天和前两天的3次空腹血糖值进行剂量调整。如果空腹血糖平均值在目标范围80~130 mg/dl（4.4~7.2 mmol/L）内，则剂量保持不变；如果空腹血糖平均值高于目标范围，则剂量增加20U；如果3次空腹血糖值中至少有1次<80 mg/dl（4.4 mmol/L），则剂量减少20U。

变革将至：胰岛素周制剂推动治疗转型，引领糖尿病治疗新时代

在采访最后，三位专家均表达了对于依柯胰岛素未来临床应用的期待：

Vincent Woo教授讲到，对于任何慢病患者来说，药物治疗都可能是困难的。而每天使用的药物越少，依从性越好。从既往临床经验和研究证据来看，当药物使用频率由每日一次降为每周一次，能够显著提高依从性，改善患者预后，接受度也很高。胰岛素周制剂可将注射频率从日制剂的一年365次降至仅52次，同时有良好的血糖控制和更少的不良反应，更容易被患者接受。胰岛素周制剂进入临床后，有望成为起始胰岛素治疗的首选。

赵维纲教授表示，对于T2DM患者而言，随着病程延长，及早使用基础胰岛素，可以保护胰岛功能，延缓病情进展。但是，频繁注射成为基础胰岛素使用的最大障碍。而胰岛素周制剂的上市，势必会克服这一障碍，使更多患者愿意及时使用这种胰岛素。此外，由于胰岛素周制剂的注射负担很小，安全性比较可靠，也可用于更早期T2DM人群，使糖尿病进展得到尽早遏制，故其具有广阔的应用前景。

Andreas Liebl教授认为胰岛素周制剂的意义非凡，将是胰岛素治疗领域的真正突破。首先，由于仅需每周注射一次，大大降低了治疗障碍，有望促进糖尿病患者更早起始胰岛素治疗，且能实现更好的血糖控制。其次，每周注射一次胰岛素会带来更好的依从性，意味着遗漏注射会明显减少，生活质量显著提高。这也会使糖尿病患者的代谢控制更好，减少糖尿病并发症的发生风险，最终也可能意味着成本更低。胰岛素周制剂的出现，也为研发其与GLP-1RA周制剂的新型联合注射制剂如IcoSema (Insulin icodec/Semaglutide)提供了可能，有望为糖尿病患者带来更多治疗选择。

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