编者按：第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023）即将于10月2~6日在德国汉堡盛大召开。会上，胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂司美格鲁肽将有多项真实世界研究结果发布。从提前公布的研究摘要中得知，其中一项治疗时间长达3年的大型队列研究中，司美格鲁肽可使2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）降低和体重减轻，其中还包含了既往使用过其他GLP-1RA的患者；在另一个大规模、多样化的T2DM真实世界人群中，按照当地临床用药习惯，使用司美格鲁肽未观察到新的安全性问题。本文对这两项研究摘要进行介绍，并邀请北京大学第三医院洪天配教授予以精彩点评。

在真实世界研究中，T2DM患者使用司美格鲁肽后血糖和体重3年内显著持续降低

既往随机对照临床试验（RCT）已经证实了每周一次皮下注射司美格鲁肽治疗T2DM的疗效和安全性，但长期、大规模的真实世界研究证据尚待进一步积累。本届EASD年会以口头报告形式发布了一项真实世界研究[1]，该研究在一个治疗长达3年的大型人群队列中评估司美格鲁肽治疗对HbA1c降低和体重减轻的长期影响。

数据来源于以色列第二大保健组织Maccabi，纳入各个糖尿病注册中心至少处方一次司美格鲁肽，并且在司美格鲁肽开始治疗前12个月和治疗后6±3个月有一次HbA1c检测结果的成人患者。在长达3年时间内，评价HbA1c、体重及其他代谢参数的变化。治疗依从性采用前180天司美格鲁肽的用药天数比例（PDC）进行评估。

研究纳入符合入选标准的23 442例患者，平均年龄62.2±10.6岁，平均体重94.1±17.6 kg，平均体重指数（BMI）33.7±5.5 kg/m2，平均HbA1c 7.6%±1.5%，49.1%为女性。29.8%的患者既往接受过胰岛素治疗，30.7%的患者接受过另一种GLP-1RA治疗。75%的患者在开始治疗的6个月内司美格鲁肽的PDC在60%以上。

意向性治疗（ITT）分析显示，患者HbA1c自基线降低幅度为0.77%±1.27%（P<0.001），降低至6.82%±1.26%；体重减轻幅度为4.7±5.7 kg（P<0.001），减轻至89.7±17.4 kg。与既往使用过GLP-1RA的患者相比，既往未使用过GLP-1RA患者的HbA1c（-0.87%±1.29% vs. -0.54%±1.19%）和体重（-5.51±5.95 kg vs. -3.0±4.68 kg）的下降更显著（组间差异均为P<0.001）。与依从性较差（PDC<60%）的患者相比，依从性较好（PDC≥60%）的患者HbA1c和体重的下降更显著（组间差异均为P<0.001）。治疗中断的中位时间为18.0个月（95%CI：17.7~18.3）。ITT分析显示，HbA1c和体重持续下降达3年。

该研究表明，在大规模、多样化的T2DM患者队列中，司美格鲁肽治疗180天可使血糖控制改善和体重减轻，与RCT观察到的研究结果相一致。此外，上述代谢改善效应可持续长达3年，支持使用司美格鲁肽治疗对T2DM患者进行长期管理。

真实世界研究未发现T2DM患者使用司美格鲁肽治疗存在新的安全性问题

来自真实世界研究的安全性数据是RCT研究的重要补充。本届EASD年会上发布的SURE研究评估了在常规临床实践中成人T2DM患者应用司美格鲁肽治疗的安全性[2]。

本研究是对9项全球非干预性研究汇总数据的事后分析，包含了加拿大、丹麦/瑞典、法国、德国、意大利、荷兰、瑞士、西班牙、英国等人群，为期约30周，共纳入3505例T2DM患者，平均基线HbA1c 8.1%、BMI 34.9 kg/m2、T2DM病程11.4年。

根据各个研究中心研究者的报告，患者最常因为需改善血糖控制（82.9%）、减轻体重（77.9%）及改善心血管危险因素控制（30.7%）而启用司美格鲁肽治疗。

安全性数据显示，24.3%的患者报告不良事件，大多数是非严重的不良事件。按系统器官分类，发生率最高的不良事件为胃肠道反应，占16.3%（恶心8.5%、腹泻4.4%、呕吐2.7%）。2.9%和2.8%的患者报告感染性疾病和代谢/营养障碍。在严重不良事件中，发生率最高的为心脏病（0.7%）和感染性疾病（0.7%）。40例（1.1%）患者报告2级低血糖，3例（0.1%）患者报告3级低血糖。基线使用胰岛素、胰岛素+磺脲类（SU）/格列奈类药物、SU/格列奈类药物及未接受胰岛素或SU/格列奈作为背景治疗的患者中，分别有2.4%、2.1%、0.6%及0.3%的患者发生2级低血糖；患有视网膜病变、神经病变及肾脏病的患者中2级低血糖的发生率为2.6%、2.1%及2.1%，而未发生视网膜病变、神经病变及肾脏病的患者中2级低血糖发生率则分别仅为0.9%、0.9%及1.0%。基线使用胰岛素治疗的患者和SU/格列奈类药物治疗的患者中，有0.2%发生3级低血糖；基线使用胰岛素+SU/格列奈类药物治疗的患者或未使用胰岛素或SU/格列奈类药物治疗的患者中，未发生低血糖事件。

该研究提示，在大规模、多样化的T2DM真实世界人群中，按照当地临床用药习惯，使用每周一次司美格鲁肽未观察到新的安全性问题。司美格鲁肽总体安全性与3期RCT的研究结果相一致。

专家点评

洪天配 教授

北京大学第三医院

与RCT研究需要有严格的入排标准相比，真实世界研究人群更加广泛，人群特征更加符合临床实践，研究结果可作为RCT证据的重要补充，越来越受到青睐。EASD 2023年会上发表的两项关于GLP-1RA司美格鲁肽的真实世界研究值得大家关注。

第一项真实世界研究显示，在2万多例T2DM患者中，司美格鲁肽长期治疗可使血糖和体重在3年内显著持续降低（HbA1c降低0.77%±1.27%，体重减轻4.7±5.7 kg）。与之相比，既往司美格鲁肽3期RCT研究SUSTAIN系列临床试验发现，司美格鲁肽1.0 mg降低HbA1c高达1.8%，体重减轻3.5~6.4 kg。造成上述数据的差异，可能与下列因素有关：①在用药剂量方面，SUSTAIN研究中所有受试者剂量滴定到预先设定的剂量水平，而真实世界研究中司美格鲁肽的维持剂量由临床医生决定，因此司美格鲁肽剂量总体上可能相对较低。②在依从性方面，真实世界研究中患者的依从性通常显著低于受到严格控制的RCT研究。令人感兴趣的是，本研究约有三成原来使用其他GLP-1RA治疗后转换为司美格鲁肽治疗的T2DM患者，研究数据表明，从同类别其他药物转换为司美格鲁肽治疗仍有进一步降糖和减重的获益，这是既往RCT中尚未被报道的研究发现。本研究中，T2DM患者的降糖和减重获益持续长达3年，为司美格鲁肽的长期用药积累了宝贵的经验。

SURE研究是另一项真实世界研究，该研究在3505例T2DM患者中评估司美格鲁肽治疗的安全性，该研究为期约30周。结果显示，安全性数据特征总体上与RCT类似，未发现主要安全性关注的新信号。不良事件大多数为非严重的不良事件，最常见的不良事件是胃肠道反应，3级低血糖的发生率极低（0.1%），上述结果为司美格鲁肽在更广泛人群的日常临床实践中使用进一步提供了安全性证据。

北京时间10月5日晚上8点，在本届EASD年会的口头发言专题“SO 48 Incretins: a day in the life”上，研究者将公布这两项研究的具体发现。欲知研究详情，请关注相应日程！

参考文献：

1. C. Melzer-Cohen, et al. 666 - Semaglutide therapy resulted in significant sustained reduction in blood glucose and weight over three years in patients with type 2 diabetes in a real world setting. SO 48 Incretins: a day in the life. EASD Annual Meeting 2023.

2. J.-F. Yale, et al. 670 - Safety profile of once-weekly subcutaneous semaglutide in a real-world adult population with type 2 diabetes. SO 48 Incretins: a day in the life. EASD Annual Meeting 2023.

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