1998年，现任《中华糖尿病杂志》总编、中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组组长、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）翁建平教授在瑞典留学期间，Lernmark教授曾在瑞典隆德大学糖尿病中心进行了一场高水平的学术报告，他便是当年的听众之一，至今印象深刻，也深深地被这位在T1DM领域深耕多年的前辈的不懈精神与成就所折服。作为Lernmark教授的挚友，翁教授的导师LeifGroop教授更是直言：“Lernmark教授是瑞典最优秀的糖尿病学家！”
10月3日，Lernmark教授现场发表了题为“自身免疫性1型糖尿病的病因解析”的主题演讲。我们特别邀请翁建平教授进行精彩解读。现将内容整理如下。

颁奖嘉宾EASD主席Chantal Mathieu教授、Claude Bernard奖得主Åke Lernmark教授、颁奖嘉宾赛诺菲全球医学胰岛素负责人Jukka Westerbacka博士（从左到右）

自身免疫性T1DM：自身抗体、分期与延缓进展

Lernmark教授首先回顾了往届Claude Bernard奖的关注领域，即代谢、胰岛或2型糖尿病（T2DM）。他坦言本次获奖代表了T1DM研究领域首次获得Claude Bernard奖的认可，令他倍感自豪。

T1DM是免疫系统“缓慢而稳定”地清除胰岛β细胞从而影响血糖代谢的自身免疫性疾病。胰岛β细胞自身抗体包括谷氨酸脱羧酶自身抗体 （GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）、锌转运体 8 自身抗体（ZnT8A）等。多种自身抗体的产生是胰岛遭受免疫损伤的标志。随着病程进展，β细胞受免疫破坏加重，逐步丧失胰岛素分泌能力，出现糖代谢紊乱，最终胰岛功能完全丧失。

TEDDY研究收集的数据显示，无论是存在单个还是多个自身抗体，在进展为症状性T1DM的过程中，糖化血红蛋白（HbA1c）均稳步上升。此外，具有不同胰岛自身抗体者，疾病进展也遵循不同的轨迹。在24662例受试者中，有2172例完成了≥2次随访且有≥1个自身抗体阳性，其中652例在15年的随访中发展为T1DM。受试者的健康状态按照多个自身抗体首发、仅IAA首发、仅GADA首发3种模式发展，相关的5年累积无糖尿病生存率分别为40%、62%和88%。而在15年的随访期内，几乎所有存在多个自身抗体的受试者都会进展为症状性T1DM。

Lernmark教授指出，自身抗体隐藏着T1DM病因机制的“密码”。上述4种自身抗体（GADA、IA-2A、IAA、ZnT8A）由欧洲药品管理局首次批准为“Enrichment Biomakers”（富集生物标志物），并向美国FDA提交了申请，这对于T1DM研究是一个重要的里程碑，使得以延缓临床疾病进展为目的的新药成为可能，并且“有靶可打”。而国际疾病分类ICD-10编码中的T1DM分期系统，对于上述新药的开发起到重要作用。ICD-10编码建议T1DM分期如下：1期：存在≥2种胰岛自身抗体，血糖正常，无临床症状；2期：存在胰岛自身抗体，糖耐量异常，无临床症状；和3 期：血糖水平高于美国糖尿病协会（ADA）的诊断界值，且有糖尿病临床症状。

30年不懈追求：从胰岛β细胞到自身抗原和自身抗体的研究

随后，Lernmark教授回顾了近30年针对自身免疫机制坚持不懈的研究历程：

从1967年通过D细胞提取物抑制胰岛素分泌，到随后完成小鼠胰岛细胞悬液的制备；从发现胰岛细胞抗体（ICA），到制备大鼠胰岛质膜，再到发现胰岛细胞表面抗体；从发现64K自身抗原具有谷氨酸脱羧酶（GAD）活性，到实现GAD65基因的克隆，以及开发了GADA放射性配体的新型检测方法......积跬步以至千里，我们离找到T1DM的病因越来越近了。

（引自讲者幻灯）

此外，Lernmark教授等通过关于HLA-DQ基因的系列研究，发现瑞典94%的被诊断为T1DM的儿童具有HLA-DQ2或HLA-DQ8基因，或二者兼有。而随着测序技术的发展，凭借基于PCR的HLA-DQ基因分型方法，可以对新生儿进行HLA-DQ分型筛查。然而，遗传因素并不能解释所有T1DM儿童的病因，由此环境因素进入了研究者的视野。

TEDDY研究：防患未然，告诉我们何时去寻找答案

如前所述，虽然T1DM儿童存在一些特定类型的相关基因，但并非所有存在上述基因的儿童都会患糖尿病。一些环境因素可能会触发β细胞的免疫破坏。已有一些较小的研究如DIPP、BABY DIAB等研究尝试探索高遗传风险的儿童首次出现自身抗体的环境触发因素，但缺乏统计学效力。而旨在发现与基因相互作用来触发β细胞免疫破坏的病毒及营养因素的TEDDY研究，其设计具有充分的效力，也取得了丰硕的成果。

TEDDY研究在2004~2010年间对44万名新生儿进行了HLA-DQ分型筛查，以自身抗体（GADA、IA-2A、IAA或ZnT8A）产生为主要终点，以临床糖尿病发生为次要终点。截至15岁，每3个月采集血样，检测上述自身抗体以及DNA、mRNA、HbA1c、甲状腺抗体、TSH、OGTT、PBMC、谷氨酰胺转胺酶抗体、贮存血浆/血清、感染因子、红细胞、饮食生物标志物和血清细胞因子/炎症标志物等指标；此外，该研究还采集了粪便、尿样、鼻拭子、自来水、脚趾甲屑、唾液皮质醇和乳牙等样本，并对母亲孕期饮食、感染与吸烟情况，以及儿童饮食、体重和身高等信息进行问卷调研。

研究发现，胰岛自身抗体出现极早：IAA在1岁时已达到峰值，并随时间推移而消失；GADA在2~3岁时增加，其后保持较高水平。病毒分析显示，首发IAA与感染有关。胃肠道感染与胰岛自身抗体出现同样有关。对7867名儿童进行的10年随访发现，在3~12月龄时出现胃肠道感染，会增加2~4岁出现IAA的风险；在13~24月龄时出现胃肠道感染，10岁前首次出现IAA的风险将降低。

常见的儿童易感病毒，如何影响自身抗体的首次发生？TEDDY研究对于这个问题的相关研究显示，IAA和GADA首次出现前会检出多种炎症生物标志物；此外，血液转录组学揭示了T1DM相关自身抗体反应的不同途径以及与抗病毒反应的关系，显示IAA首发和GADA首发的儿童，在自身抗体血清转化前6~12个月，具有不同的差异表达基因。此外，TEDDY研究发现，GADA首发和IAA首发儿童均存在抗病毒免疫反应缺陷。

最后，Lernmark教授指出，好奇心驱使自己不懈地寻找儿童自身免疫性T1DM的发病机制，克隆HLA-DQ和GAD65为TEDDY研究中的新生儿筛查奠定了基础。TEDDY研究告诉我们，应着眼于T1DM疾病是如何触发的，并及时采取相应措施，延缓疾病进展。GADA首发和IAA首发儿童存在抗病毒免疫反应缺陷，但其究竟是如何转化为自身抗原特异性免疫反应的，目前仍不清楚其机制，需要更多学者加入其中继续探索。这不仅事关T1DM的机制揭秘，或可找出所有HLA、自身抗体相关的自身免疫疾病的“通关密码”。

大咖直击EASD

翁建平教授

本届Claude Bernard奖首次授予了T1DM领域的杰出学者——Åke Lernmark教授。无独有偶，今年EASD的另一奖项Albert Renold奖，也是围绕T1DM展开，获奖主题是“从RNA编辑障碍到T1DM”。这足以说明了全球同道对于揭秘T1DM发病机制、攻克T1DM治疗难关的重视与决心。
众所周知，TEDDY研究在自身抗体和环境因素方面取得了很多成果，揭示了相关抗体首发的儿童抗病毒免疫反应的缺陷。如Lernmark教授所言，在全球同道的共同努力下，相信我们终会揭开T1DM自身免疫机制的“最后一层面纱”。

目前，T1DM患者由于胰岛功能衰退速度快、生存质量差，除了长期使用胰岛素治疗外几乎没有更好的治疗方法。而现有的胰岛素治疗并不能针对T1DM的病因去真正改善胰岛功能，只能在一定程度上改善症状。经过Lernmark教授等专家的多年研究，遗传基因、胰岛自身抗体的研究与发现推动了T1DM病因机制的深入探索，加之T1DM临床分期的提出，使得延缓T1DM进展成为可能，也催生了更多的新药靶点开发，为这一领域注入更多信心。目前在延缓T1DM进展的新药开发领域，已经出现首个被FDA批准的疾病修饰药物——Teplizumab，作为靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，其能通过与效应T细胞结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞免受破坏。未来，随着进一步深挖病因、开发不同靶点，相信能为T1DM患者带来更优的解决方案。

会场花絮

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