编者按：在第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD 2023）年会上，东南大学附属中大医院李玲教授团队共有6项研究成果被选为口头发言及研讨，其中3项探究糖脂代谢异常的调控机制及危险因素识别干预，3项研发“胰岛类器官”前沿技术治疗糖尿病的新模式。本刊特邀李玲教授对这些研究结果进行报道并予以精彩点评。

多组分“人工仿生胰岛”的制备及应用[1]

郇志堃

目的

外源性胰岛素补充是目前治疗1型糖尿病（T1DM）等胰岛素依赖型糖尿病最常用的方法。然而，频繁的胰岛素注射不仅给患者带来身体的不适，且难以避免低血糖等不良反应的发生。随着组织工程研究的进展，糖尿病的细胞替代疗法有望为恢复内源性胰岛素分泌提供新的策略。

方法

在本研究中，采用微流控技术将胰岛α细胞与β细胞封装至海藻酸钠-甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶微纤维中。后续使用Calcein AM-PI染色等方法检测水凝胶生物相容性；FITC-BSA验证微纤维的渗透性。
进一步通过给予高糖和低糖刺激，分别证明微纤维内细胞具有糖响应性。最终将载细胞微纤维移植到糖尿病小鼠体内，监测其血糖状况，并对移植部位进行组织病理学分析及胰岛素和胰高血糖素免疫组化染色，综合评估移植物在体内的功能情况。

结果

本研究组成功制备了连续、易收集的水凝胶微纤维，且胰岛细胞在微纤维内保持良好的活力和增殖能力。功能学研究证实微纤维内的胰岛细胞仍具有正常葡萄糖响应性；FITC荧光强度的变化特征表明各类胰岛细胞分泌的胰岛素和胰高血糖素可被释放。在糖尿病模型小鼠中，微纤维的局部移植实现了长达6周的血糖控制。对移植物进行免疫组化染色，结果显示有大量的胰岛素和胰高血糖素阳性区域，提示移植物在体内仍具有正常的分泌功能。

结论

采用微流控技术制备的载胰岛α、β细胞水凝胶微纤维，生物相容性良好，能够实现对糖尿病小鼠的血糖控制，有望为胰岛移植和人工胰岛开发提供新的思路和方案。

间充质干细胞联合胰岛β细胞移植后重塑葡萄糖稳态[2]

孙霁

基于医学工程技术设计的间充质干细胞联合胰岛细胞多孔微凝胶MG@MSC+β细胞具有良好的生物相容性以及三维多孔结构，有助于促进胰岛β细胞的生长与分布，同时为胰岛素的分泌及营养物质的输送提供合适的微环境。
干细胞疗法和细胞封装技术结合可发挥出色的抗凋亡及免疫调节作用，并且显著延长胰岛β细胞体内滞留时间，为维持胰岛细胞的长期活性与功能提供保障。在糖尿病小鼠大网膜处移植后，有效缓解高血糖状态，并减轻移植局部炎症反应及免疫损伤，促进移植物周围微血管化，有望为胰岛细胞替代疗法提供安全有效的创新平台。

血管化人工胰岛细胞微胶囊移植在糖尿病治疗领域的潜力[3]

李静波

胰岛细胞替代是治疗糖尿病的新兴策略，其应用受到免疫排斥、移植物存活受限和移植细胞功能减退的限制。为了解决这些问题，采用封装技术将胰岛细胞与宿主免疫细胞分离。此外，移植前的血管化为移植物提供了一个营养丰富的微环境。

本研究基于微流控静电喷雾构建的带血管化人工胰岛细胞微胶囊可模拟生理条件下胰岛的形态和功能，体外微胶囊中的胰岛细胞在糖尿病动物移植后可以存活并缓解高血糖。此外，人工胰岛细胞微囊移植有望成为胰岛细胞移植治疗糖尿病的候选策略。

胰腺炎后胰腺星状细胞（PSC）活化可致胰岛β细胞功能受损[4]

祝祥云

胰腺炎等外分泌损伤引起3c型糖尿病（Type 3c diabetes mellitus, T3cDM）的发生发展进程复杂，机制仍不清楚。因此，阐明胰腺外分泌糖尿病的始动和演进机制，为积极探寻防治新策略具有重要意义。本研究通过小鼠胰管结扎建立胰腺炎模型，探究胰腺纤维化的效应细胞-星状细胞（Pancreatic Stellate cells, PSC）与胰岛β细胞之间的交流互作与信息对话。
胰腺炎引起外分泌部损伤后，PSC活化导致细胞外基质沉积、胰腺进行性纤维化；同时发现胰腺内分泌部胰岛内的PSC活化增加，胰岛β细胞凋亡明显。PSC与胰岛β细胞共培养时，可显著降低胰岛β细胞的活力及胰岛素分泌能力，提示胰腺炎后PSC活化及进行性纤维化可能推动了胰腺外-内分泌部进行性损伤，促发了糖代谢稳态失衡。

长链非编码RNA（LncRNA）βItr调控肥胖诱导的胰岛β细胞功能障碍[5]

李国庆

东南大学附属中大医院内分泌科 博士研究生

糖尿病是一组以血糖升高为特征的代谢性疾病，肥胖是其发生的重要病因，其潜在的分子机制尚未阐明。近年来，LncRNA在表观遗传调控中的重要作用成为热点。
本研究通过RNA测序技术，筛选胰岛LncRNA βItr，发现棕榈酸诱导的LncRNA βItr表达下调，失调的LncRNA βItr通过减少Neurod1的表达，影响胰岛素转录水平。本研究提示LncRNA βItr在肥胖诱导的β细胞功能障碍中发挥重要作用，发现和鉴定潜在的新靶点分子，将为糖尿病的预防、诊断和治疗提供新的契机和思路。

胰岛再生蛋白（REG 1α）升高可预警早期糖尿病肾损伤[6]

黄楠

REG 1α是一种急性应激蛋白，在胰腺炎等损伤后显著升高，可刺激胰岛β细胞再生。在临床筛查2型糖尿病（T2DM）过程中，血清REG 1α水平有利于判断疾病分期。近来我们团队进一步发现早期肾损伤组织中也有REG 1α表达，然而，其在糖尿病肾病（DKD）进展中的作用尚未见报道。
本研究提示血清REG 1α 水平与UACR呈显著正相关；血清REG 1α是UACR早期进展的危险因素；血清REG 1α评价UACR升高的曲线下面积（AUC）达0.829，提示REG 1α可能是早期预警DKD患者UACR升高的潜在生物标志物，对评估DKD进程具有较好的临床价值。

专家点评

李玲教授

东南大学附属中大医院

随着社会发展，糖脂代谢失衡而导致T2DM、肥胖、脂肪肝等代谢性疾病的发病率呈快速上升和低龄化趋势，已成为影响我国经济社会发展的重大公共卫生问题。深入探究糖脂代谢的调控机制对代谢性疾病的防控至关重要。近年来，糖脂代谢研究从分子水平向网络互作、从单器官到组织间应答协调等方面纵深发展。糖调控系统精密、复杂而有序，除血糖调控核心器官（胰-肝-肠）协同发挥作用之外，胰腺内、外分泌系统之间也有密切的信息交流，以维持代谢平衡。近20年来，我们团队与美国、德国、瑞士深度国际合作，探究胰腺炎等外分泌部受损后致内分泌部胰岛损伤，从而导致3c型糖尿病的发生机理，探讨稳态失衡的调控机制，并对危险因素进行早期识别干预，开发交叉创新前沿技术，以期为代谢性疾病的早诊早治提供潜在靶点和创新策略。

胰岛细胞移植被证明能够作为外源性胰岛素的替代方法用来控制糖尿病高血糖。但同时面临免疫攻击和低细胞存活率的重大挑战，导致该细胞替代治疗方案无法得到广泛临床应用。目前，干细胞疗法被认为是未来攻克糖尿病的最有前景的方向之一。间充质干细胞（MSC）是具有较强多向分化和自我更新能力的成体干细胞，可促进胰岛细胞的血管再生，同时通过潜在的免疫调节和抗炎作用减轻胰岛细胞移植早期的炎症反应及固有免疫损伤，因此胰岛细胞与MSC联合移植可提高胰岛细胞的存活率。此外，为了对胰岛细胞的长期保护及维持功能提供保障，实现胰岛移植微环境的可持续性，胰岛细胞封装技术作为一种免疫隔离策略，基于其良好的生物相容性及能够充分模拟天然胰岛的微环境，为糖尿病治疗带来新希望。

我们团队以“医工交叉融合”的理念，集成临床医学、生物医学工程和基础医学多学科优势，构建一种体外重建仿生胰岛和器官移植的新方式。基于液滴微流控等技术，进行胰岛α与β细胞的三维培养、组装及类器官构建。移植前的血管化为仿生胰岛提供了一个营养丰富的模拟生理结构微环境，维持胰岛细胞长期活性及功能的MSC联合β细胞共移植微凝胶，为局部免疫调节提供可能，为糖尿病的治疗开辟新途径，为移植治疗和再生医学提供全新策略和平台。

专家简介

李玲 教授

东南大学附属中大医院

主任医师、教授、博士生导师

德国医学博士、美国UCLA博士后

东南大学胰腺研究所所长

东南大学糖脂代谢研究中心主任

东南大学附属中大医院院长助理、内分泌科主任

中华医学会糖尿病学分会青年委员

江苏省医学会糖尿病分会副主任委员

江苏省中青年领军人才、江苏省“青年科技奖”获得者

主持国家自然科学基金重点国际合作项目等6项、国家工信部5G+健康医疗课题负责人，国家科技部重点研发计划干细胞子课题负责人，主持江苏省重点研发计划项目2项（临床前沿技术、新型临床诊疗技术）。

以通讯作者在Nature子刊等发表SCI论文60余篇，IF > 10分国际主流期刊论文12篇。申报/授权国家发明专利10项，获国家教育部科技进步二等奖（排名1），江苏医学科技奖、江苏省新技术引进一等奖（排名1）。

参考文献：略

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