编者按：一年一度的国际盛会——第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于10月2-6日在德国汉堡召开，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队在此次盛会上有4项最新研究成果呈现（3项口头报告和1项简短口头报告），1项关于2型糖尿病（T2D）患者认知功能障碍、3项涉及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。本刊邀请毕教授对4项研究结果进行介绍。现整理内容，以飨读者。
成人T2D患者葡萄糖目标范围内时间（TIR）较短与认知功能障碍和海马损伤的关系[1]
血糖控制不佳是糖尿病相关认知功能障碍的风险因素之一，然而血糖控制与认知功能之间的关系尚未完全阐明。南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队发现，相比于糖化血红蛋白（HbA1c）、TIR、标准差（SD），血糖时间序列复杂度（CGI）与T2D患者轻度认知功能障碍（MCI）的关联更为显著。CGI降低与T2D患者MCI发生风险显著增加有关：CGI每降低1个单位，MCI调整比值比为2.33 (95%CI：1.39~3.85)。并且CGI降低对糖尿病患者认知功能的影响主要表现为注意力和执行功能受损。任务态fMRI扫描结果显示：CGI较低的个体嗅觉脑区左侧眶额回激活减弱，以及左侧眶额回与对侧后扣带回之间功能连接受损。中介效应分析显示，T2D患者左侧眶额回嗅觉激活减弱介导了CGI降低对执行功能的不利影响。因此，保持血糖动力学的复杂性有望成为降低糖尿病相关认知功能障碍风险的潜在策略之一。
社交时差（SJL）通过扰乱血清催乳素节律介导的肝脏脂质代谢周期性异常诱发脂肪肝[2]
现代生活方式导致NAFLD在全球快速流行，除高热量饮食及运动量减少之外，最近研究发现昼夜节律紊乱也是NAFLD发生的重要危险因素之一。目前全球最常见的昼夜节律紊乱类型是SJL，即工作日和休息日的睡眠时间中点的差值，但SJL在NAFLD中的作用并不清楚。南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队依托人肝脏组织标本数据库首次发现，垂体泌乳素（PRL）的节律异常介导了SJL 诱导的NAFLD发生，通过生物信息学及机器学习分析，发现SJL可影响肝脏PRL受体后信号通路，进而导致肝脏脂质代谢信号通路的周期性出现异常，促进NAFLD的发生。该研究为脂肪肝的治疗提供了新的治疗靶点。前脂肪细胞分泌的Cilp1介导脂肪与肝脏的交流，促进肝脏脂肪变性[3]
脂肪-肝脏通讯异常造成的脂代谢紊乱是导致NAFLD发生的重要环节。近年研究发现脂肪前体细胞（APC) 具有活跃的分泌功能，但其分泌产物能否影响肝脏脂代谢并不清楚。南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队发现，NAFLD小鼠APC移植到受体鼠后，受体鼠肝内脂质沉积增加；单细胞测序显示NAFLD小鼠 CD9+ APC数量增多；通过质谐分析发现软骨中间层蛋白1（CILP1）是APC分泌的细胞因子，其水平在NAFLD小鼠血清中升高，是疾病发生的危险因素；进一步研究提示CILP1可激活肝细胞脂质合成信号通路，异常分泌的CILP1导致肝脏脂质合成增加，促进NAFLD发生。本研究揭示了APC在肝细胞脂代谢中的重要作用，并且发现CILP1这一潜在的NAFLD干预靶标。这些原创性发现将扩展对NAFLD病理机制的认识，同时，将从靶向脂肪组织为新药的研发提供了理论基础和实验依据。识别具有肝内和肝外预后不同风险的NAFLD亚型：数据驱动的聚类分析[4]
NAFLD的临床结局具有高度异质性，其除了可以增加肝脏相关不良事件（如晚期纤维化、肝硬化和肝细胞肝癌）的风险外，还会导致许多肝外并发症的发生风险增加，包括心血管疾病和代谢性疾病。但目前尚无针对NAFLD的预后分型。南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队基于病理诊断NAFLD患者的临床数据进行聚类分析，发现了四个具有不同临床特点的NAFLD亚型，其肝内、肝外不良结局风险不同，并分别在独立的纵向超声队列及NHANES III 队列中验证了NAFLD四分型及其在预测肝内及心血管结局的价值，该研究为识别肝内及肝外不良结局的高危人群并制定个体化的预防和干预策略提供了新的依据。
写在最后
血糖控制不佳是糖尿病相关认知功能障碍的风险因素之一。相比于HbA1c、TIR、SD，CGI与T2D患者轻度认知功能障碍的关联更为显著，因此保持血糖动力学的复杂性有望成为降低糖尿病相关认知功能障碍风险的潜在策略之一。
目前NAFLD在全球快速流行，除高热量饮食及运动量减少之外，研究发现社交时差紊乱可影响肝脏PRL受体后信号通路，进而导致肝脏脂质代谢信号通路的周期性出现异常，促进NAFLD的发生。此外，前脂肪细胞分泌的Cilp1介导脂肪与肝脏的交流，促进肝脏脂肪变性。对于NAFLD患者，尽早识别肝内及肝外不良结局的高危人群并制定个体化的预防和干预策略对改善预后尤为重要。
参考文献略
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