编者按：随着胰岛素周制剂的创新研发，基础胰岛素需每日注射的困扰即将迎来解决方案。2023年10月2~6日，第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023）在德国汉堡盛大召开。会上，胰岛素周制剂依柯胰岛素（insulin icodec）展示了多项研究新进展，呈现了从疗效到安全性、从HbA1c到TIR的各种详实数据。针对临床未被满足的治疗需求、胰岛素周制剂的研究进展及应用前景等热点问题，在会议现场，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授接受了本刊专访。
《国际糖尿病》：EASD 2023会议期间对于基础胰岛素的临床应用进行了深入探讨。目前临床中，基础胰岛素的应用存在哪些局限性？
陈璐璐教授：本次EASD会议带来了很多新信息，更长效基础胰岛素的问世让我们看到了今后临床治疗的新趋势。目前临床应用的基础胰岛素至少需要一天注射一次，而频繁注射可能带来起始延迟、依从性与持续性不佳等一系列问题。因此，对临床来说，胰岛素治疗需求还有很多尚未被满足。不论从患者还是医生的角度，都希望能够有作用时间更长、注射间隔更长或注射次数更少的基础胰岛素制剂，例如一个月一次、甚至一年一次。随着科技发展，这些美好愿望终有一天将会实现，而胰岛素周制剂就是朝着这个美好愿望迈出的重要一大步。《国际糖尿病》：随着科技的进步，胰岛素周制剂被创新研发，请您介绍下胰岛素周制剂？
陈璐璐教授：胰岛素周制剂减少注射次数，相较于基础胰岛素日制剂而言，从每周7次注射减少至每周1次注射，从每年的365次注射减少至52次注射，极大地减轻了治疗负担。我相信这样一个治疗手段的问世必定会大大提高患者的依从性，也会受到医生的欢迎；而依从性提升实际上也意味着疗效提升。本次EASD会议展示了两种目前研发进展较快的胰岛素周制剂相关研究，包括已递交上市申请的依柯胰岛素和正在进行3期临床研究的Efsitora alfa。
从已公布的ONWARDS系列临床研究来看，依柯胰岛素的有效性和安全性在三种不同的2型糖尿病（T2DM）人群中进行了评估：①对于没有使用过胰岛素的患者，在口服药治疗的基础上加用基础胰岛素，对比日制剂与周制剂。我们非常欣喜地看到，应用依柯胰岛素在HbA1c的下降方面更具优势，而且在有临床意义的低血糖上面，并没有因为胰岛素在体内持续作用时间更长而出现更多的低血糖风险，同时体重增加也不明显[1-3]。②在已使用基础胰岛素的T2DM患者中，对比日制剂与周制剂，依柯胰岛素也有非常好的疗效，降低HbA1c优效于基础胰岛素日制剂[4]。③对于既往每日多次胰岛素注射的T2DM患者，将其中的基础胰岛素转换为周制剂与日制剂进行对比，依柯胰岛素降低HbA1c的疗效非劣于基础胰岛素日制剂[5]。因此，从以上三种人群来看，ONWARDS系列研究一致证实依柯胰岛素可带来明确优势（图1）。
图1. 在未使用与已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素均可有效降低HbA1c且低血糖发生率较低
除有效性和安全性外，关于治疗依从性及满意度的调查显示，T2DM患者对依柯胰岛素的治疗依从性更好、满意度更高[6-8]。正如我们预估的那样，胰岛素周制剂的问世将大大提升糖尿病患者治疗的依从性和满意度，并带来更好的疗效。
《国际糖尿病》：本届EASD年会上还展示了胰岛素周制剂包含中国人群的研究结果，您如何看待该研究对于中国T2DM患者管理的重要意义？
陈璐璐教授：本次EASD会议上展示的ONWARDS系列研究之ONWARDS 3，其中包括中国人群接近150人，这个比例我们非常关注，因为既往国际大型研究能够看到依柯胰岛素在整体人群中的效果，而在亚洲乃至中国人群中是否能获得同样的疗效呢？ONWARDS 3将给我们一个很好的答复，表明依柯胰岛素在中国人群中同样带来很好的疗效。此外，ONWARDS 3还有一个更大的意义，随着其在全球的研究结束，就能够同步在中国申请依柯胰岛素的上市，而不像以前那样在中国上市之前还要专门再做基于中国人群的研究。所以，这对于创新性药物能够快速进入市场，起到了非常好的引领作用，意味着以后中国人群能更快地从创新药物中获益。我想这也是ONWARDS 3研究对于中国糖尿病管理的一个非常重要的意义。
《国际糖尿病》：今年EASD年会期间有关于胰岛素周制剂TIR相关数据呈现，请您介绍一下这些研究发现？
陈璐璐教授：既往糖尿病研究中，评估降糖疗效的重要指标包括HbA1c、空腹血糖和餐后血糖等。近年来，新兴的葡萄糖目标范围内时间（TIR）指标，可很好地弥补HbA1c指标的局限性，从另一个维度更加丰富了对血糖控制的评估，这也是临床上大家觉得信服度很高的一个指标。TIR是根据CGM来观察设定的达标血糖占全天血糖的比例，按照国际标准，大多数T2DM患者的TIR应大于70%。ONWARDS 1、2和4研究也采纳了TIR指标，其中在ONWARDS 1研究中，以TIR作为评估标准，依柯胰岛素也表现为优效性[1]。因此，无论采用HbA1c还是TIR作为评估血糖控制的标准，都证实依柯胰岛素具有一致的优效性。
ONWARDS研究中也使用CGM评估了低血糖风险，例如葡萄糖低于目标范围时间（TBR），结果发现依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂之间没有呈现出太大差异，也就是说，该药并没有因更好的降糖获益而出现更多的低血糖，我觉得这点非常重要。观察一个药物的降糖疗效时，会顾虑其在强效降糖的同时是否会导致更大的低血糖风险。而基于CGM的TIR/TBR指标提供了一个新窗口来进行观察，发现依柯胰岛素在TIR达标更高的背景下没有出现更多的TBR事件，从另外一个维度进一步证实了依柯胰岛素的优势。
《国际糖尿病》：请谈谈您对胰岛素周制剂有哪些期待？
陈璐璐教授：对于绝大多数糖尿病患者来说，需要终身使用降糖药物。作为一名临床工作者，我觉得医生和患者的愿望是一致的，都希望在安全有效的基础上，治疗方案越简单越好，包括药物种类和用药频率。基于这种临床需求，研发了很多新型药物，或是长效制剂以延长用药间隔，或是联合制剂以减少用药种类。更长效胰岛素制剂的发展也是为了应对临床需求，简化治疗方案，达到更优依从性，提高治疗效果，最终达到减少并发症的目的。而这也正是依柯胰岛素等超长效胰岛素研发的目的所在。从目前临床研究中，我们也确实看到了胰岛素周制剂较既往日制剂的优效性。因此，胰岛素周制剂为我们打开了一个新的窗口，使得更多梦想有不断实现的可能，这是我作为一名临床医生的感想。期待以后有更多、更简便的治疗方案来造福患者，改善中国糖尿病人群达标率低的现状，帮助减少糖尿病不良预后。
参考文献
1. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1
2. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3
3. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023 Sep 26. doi: 10.7326/M23-1288. ONWARDS 5
4. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2
5. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4
6. Goldenberg R, et al. 59th EASD Annual Meeting 2023. SO 62-776.
7. Bajaj HS, et al. 59th EASD Annual Meeting 2023. SO 62-778.
8. Polonsky W, et al. 59th EASD Annual Meeting 2023. SO 62-780.
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