郭晓蕙教授：1类新药克利加巴林胶囊为临床治疗DPNP提供了一把“利剑”|ADA2024

2024-06-25 02:24:39
作者：国际糖尿病
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编者按

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症，病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见，部分患者会发展为糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP），严重影响生活质量。国内PDNSCOPE研究显示，高达73.11%的DPNP患者为中重度疼痛，但不足20%患者接受了DPNP处方药物治疗[1]。因此临床亟需安全、有效的镇痛药物以改变这一现状。思美宁®（苯磺酸克利加巴林胶囊）是由海思科医药集团研发的经国家药品监督管理局批准上市的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，是中国大陆首个获批成人DPNP适应症的1类新药，填补了国内DPNP无获批适应症药物的空白。
在第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）现场，本刊围绕糖尿病神经病变的流行病学特点、管理现状以及苯磺酸克利加巴林治疗DPNP的优势，对北京大学第一医院郭晓蕙教授进行了专访，与读者共享。

《国际糖尿病》

在今年ADA年会上，关于糖尿病神经病变的最新研究和相关报告很多，这一慢性并发症也是糖尿病管理中的一大重点。糖尿病神经病变分为很多类型，您能分享一下其流行病学和管理现状吗？

郭晓蕙教授

数据显示，60%~90%的糖尿病患者有不同程度的糖尿病神经病变，其中糖尿病周围神经病变（DPN）约占50%。随着糖尿病病程的延长，DPN的发生率会逐年增加。据资料显示，糖尿病病程20年以上的患者DPN的患病率可以达50%~60%。一项全球荟萃分析发现，与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者DPN的患病率更高（31.5% vs 17.5%）。实际上，在临床实践中有很多1型糖尿病患者，虽然很年轻，但是血糖特别高，因而很早就出现了DPN或植物神经病变，如胃轻瘫等，给患者带来了极大的痛苦。
神经病变的治疗手段并不多，临床常用的营养神经的药物和抗氧化剂可以一定程度上改善神经损伤和临床症状。需要提醒的是，DPNP是糖尿病神经病变中最难治疗的一种类型。国外流行病学显示，DPNP的患病率为10%~26%，而国内尚无针对DPNP的流行病学资料。既往国内临床上用于治疗DPNP的药物有卡马西平和三环类抗抑郁药，但效果并不理想，且很多药物未获批DPNP适应症；其次，即使指南推荐普瑞巴林、度洛西汀是DPNP的一类治疗药物，它们也已经在国外很多国家和地区获批，但在中国均未获批DPNP适应症；再有，引起神经痛的病理生理机制相对复杂，在传入、传出神经通路中，有不同的离子通道参与其中。综上，DPNP的治疗存在巨大未被满足的需求，同时一种药物可能并不能解决所有患者的问题，因此研发新一类具有DPNP适应症的药物显得十分必要。

《国际糖尿病》

糖尿病神经病变早期临床表现通常较隐匿，所以积极预防和早期干预尤为重要，筛查是重要一环。临床中对于糖尿病患者，何时会为其筛查糖尿病神经病变？主要有哪些筛查手段？如何确诊病变类型？

郭晓蕙教授

糖尿病神经病变有很多临床症状，通常较隐匿，也有患者表现为麻、疼痛或感觉消失，如下肢压力觉消失、痛觉消失，导致患者不能感觉冷温觉，从而容易出现足部损伤，这也是严重的糖尿病足的一个常见诱因。
对糖尿病患者进行神经病变的筛查其实不难。临床医生常用的方法有：一是痛觉检查，神经病变患者末梢远端（如足部）通常对痛觉、冷温觉不敏感，震动觉下降，感觉缺失；二是用10 g尼龙丝检查压力感觉障碍；三是电生理检查，通过神经传导速度来发现神经病变。糖尿病患者一旦确诊，建议其每年都要进行神经病变筛查。
对于有足部疼痛的患者，我们要排除像血管阻塞引起的缺血性疼痛，即通过触摸足背动脉，如果足背动脉搏动减弱，要考虑血管病变。有很多患者确实同时存在血管病变和神经病变，此时需要通过踝肱指数（ABI）来判断其下肢动脉的压力是否下降，再通过痛温觉、压力觉、震动觉、腱反射等来判断有无神经病变，还可以通过电生理的神经传导速度来做诊断。需要注意的是，有时候这些检查可能都不能诊断DPNP，这时就需要一些特殊的神经系统电生理检查来帮助诊断。总之，DPN一般都是双侧对称的，神经病变引起的疼痛应该同时出现在两侧，而血管病变通常发生在一侧，因此临床医生可以通过患者上述症状特点和神经病变筛查结果综合诊断DPN。

《国际糖尿病》

钙离子通道调节剂是国内外指南/共识推荐的治疗DPNP的一线药物。其中，苯磺酸克利加巴林胶囊是我国自主研发的第三代药物。相较于其他现有药物，其具有哪些药理学特点？这些特点决定了其具有怎样的治疗获益？

郭晓蕙教授

国外上市的第二代钙离子通道调节剂普瑞巴林可用于治疗DPNP，但国内尚未获批DPNP适应症。目前我国新获批的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂克利加巴林是我国自主研发的最新一代药物，具有创新并三环笼状结构，对中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道α2δ亚基具有高度的靶点选择性与靶点结合力，阻断钙离子通道的开放来缓解神经病理性疼痛。其起效迅速、无需滴定、镇痛效果非常好，用药两周左右就能观察到镇痛效果显著优于安慰剂。此外，有效剂量与出现不良反应的剂量之间的安全窗较大，因此克利加巴林治疗的同时既保证了疗效又减少了不良反应，值得临床推广。

《国际糖尿病》

今年ADA年会上，您报告了克利加巴林长期治疗研究（303研究）结果。能否请您介绍一下这项研究开展的背景、设计和主要发现？此外，我们注意到您也是该药Ⅱ/Ⅲ期临床研究（201/301研究）的PI，这两项研究在设计和结果方面具有怎样的联系？

郭晓蕙教授

在本次ADA年会上我们带来了克利加巴林长期治疗的研究（303研究）。这是一项在前期研究的基础上开展的开放标签、单臂、长期治疗研究，旨在评估克利加巴林治疗中国DPNP患者1年的有效性和安全性。该研究结果表明，克利加巴林的安全性可控，其主要不良反应是头晕、嗜睡，均发生在治疗的早期，并随着治疗时间的延长这些不良反应逐渐减少。因为克利加巴林的不良反应一般出现在治疗的早期阶段，所以在用药早期，需要嘱咐患者避免从事危险工作，比如开车或者高空作业。
我们之前开展的克利加巴林的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究是一个比较新颖的临床研究设计，即适应性设计。我们先通过Ⅱ期临床研究确定克利加巴林的有效治疗剂量，然后综合疗效与安全性选择剂量进入Ⅲ期临床研究。Ⅱ期临床研究结果显示克利加巴林各剂量组有效缓解DPNP患者的疼痛。随后，采用20 mg/40 mg bid进行Ⅲ期临床研究，结果显示，相较安慰剂，HSK16149各剂量组在每周的平均每日疼痛评分（ADPS）均下降更多，且随着治疗时间的增加其差异进一步增加。13周的研究治疗期结束时，两个剂量组与安慰剂组相比都能显著缓解患者疼痛，有统计学的显著差异。在此基础上我们开展了开放标签的长期研究，纳入已完成了Ⅱ/Ⅲ期临床研究的301例患者，以进一步观察克利加巴林长期治疗的疗效和安全性。这不但满足了国家药品监督管理局对新药上市的要求，使其证据链更加完整、严谨，而且让临床医生对使用克利加巴林更有信心。总而言之，研发DPNP治疗药物是非常困难的，而克利加巴林取得了今天这样研究结果，是鼓舞人心的。

《国际糖尿病》

苯磺酸克利加巴林胶囊已于今年5月20日在中国获批上市。结合此次ADA年会上公布的Ⅲ期临床研究结果以及之前的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果，您如何评价其未来在DPNP治疗中的作用？应用前景如何？