编者按

低血糖对于糖尿病患者来说并不陌生，它是最常见的急性并发症之一，可发生于任何类型的糖尿病患者。而且，多种危险因素均可导致低血糖发生。低血糖危害严重，不仅影响血糖达标，还与多种不良预后相关，甚至可能危及生命。那么，哪些低血糖患者真正有风险呢？在第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，围绕这一话题，多位研究者分享了其团队开展的最新研究结果。本刊邀请福建医科大学附属协和医院刘礼斌教授介绍相关发现，并解读其带来的临床启示。

GLP-1R基因变异可改变成人T2DM患者强化血糖控制后的低血糖风险

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背景

在糖尿病管理中，低血糖是强化血糖控制（IGC）的潜在不良反应。本研究旨在探讨具有特定胰高糖素样肽受体（GLP1R）基因变异的个体是否具有较高的IGC低血糖风险。

方法

采用时变暴露的动态队列设计，使用与All-of-Us数据库中8848人的调查数据相关联的电子健康记录。采用混合效应Cox比例回归模型进行方案分析。2型糖尿病（T2DM）和降糖药物使用的受试者随访期间可在IGC暴露组（HbA1c<7.0%）与中度血糖控制组（HbA1c 7%~8.5%）之间转换，或者在末次访视、死亡、研究结束或HbA1c>8.5%时进行审查。使用混合效应Cox比例回归模型进行了符合方案分析，该模型针对人口统计学和一组全面的时变变量（包括病史、实验室检查数值、药物治疗和患者报告疾病）进行了校正。

结果

在6.2年的中位随访期间，共记录到841例低血糖事件（发病率：1.34/100人年）。与中度血糖控制组相比，IGC组低血糖风险更高（HR 1.06，95%CI：1.00~1.12）。在15个GLP-1R基因变异中，有13个显著改变了这种风险，表明不同基因型之间的风险差异显著，HR范围为0.46~1.19。综合这些变异进行多基因风险评分，结果显示得分越高，与IGC相关的低血糖风险越高（高分：HR 1.27，95%CI：1.13~1.43；低分：HR 0.57，95%CI：0.43~0.77）。排除所有GLP-1RA使用者的敏感性分析得出了一致的结果。

结论

本研究结果表明，GLP-1R基因变异在IGC相关低血糖风险中发挥调节作用，与GLP-1RA的使用无关。这一效应提示，GLP-1R基因在T2DM患者安全降糖中发挥重要作用。

专家点评

刘礼斌 教授

福建医科大学附属协和医院

在糖尿病管理中，与其他治疗策略相比，强化血糖控制策略可降低任何与糖尿病相关的终点事件风险，包括死亡和心肌梗死的风险。但其在降低血糖水平的过程中，势必会增加低血糖发生的风险。而GLP-1R调节肠促胰素信号通路，强效降糖的同时，低血糖风险较低。若患者存在GLP-1R基因变异，其在降糖治疗中发生低血糖的风险是否存在差异，目前尚不明确。

该研究发现，15个GLP-1R基因变异中有13个与IGC低血糖风险相关，且不同基因型之间的风险存在差异。将这些变异与多基因风险评分相结合，分值的高低与低血糖风险的大小呈正比，从而可对IGC相关的低血糖风险进行预测。该研究提示，强化血糖控制过程中，低血糖的发生风险或许受到GLP-1R基因变异所调节，该发现为保障T2DM患者强化降糖治疗中的安全性提供了新思路、新靶点，为建立精准化、个体化的糖尿病管理策略提供了重要理论依据。

糖尿病患者的3级低血糖——一个古老而不仅仅是老年人的问题

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背景与目的

尽管通常认为高龄与3级严重低血糖（SH）相关，但令人惊讶的是，对于高龄是否会增加3级SH发生率，目前研究尚无定论。本研究拟利用iNPHORM数据，阐明二者之间的关系。

方法

本研究从一个全美基于概率的互联网小组招募使用胰岛素和/或促泌剂治疗的成人1型糖尿病（T1DM）或T2DM患者。前瞻性数据通过在线筛选、基线和12个月随访问卷获得。对于随访≥1次的完整病例，使用广义估计方程的负二项回归，估计年龄对不同糖尿病类型的3级SH年发生率的总体（未校正）人群平均效应。交互作用项按年龄<65岁与≥65岁进行亚组效应检验（α=0.05）。

结果

978例患者被纳入分析，其中T1DM占16.7%，男性49.6%，留存率80.1%，平均年龄51岁，≥65者占20.4%。T1DM患者和T2DM患者的3级SH发生率分别为44.2%[3.6次事件/患者年（EPPY）]和31.8%（5.3 EPPY），≥65岁患者中分别为43.8%（2.0 EPPY）和16.4%（0.8 EPPY）。交互作用项（<65岁 vs. ≥65岁）在T1DM和T2DM患者中均有统计学意义（P分别为0.03和<0.001）。在T1DM患者中，年龄增加5岁可使<65岁患者的3级SH发生率降低23%（P<0.001），但使≥65岁患者的发生率增加51%（P=0.16）；在T2DM患者中，<65岁和≥65岁人群中的发生率分别降低41%（P<0.001）和增加21%（P=0.15）。

结论

3级SH发生率随年龄增长而下降，直到65岁以上开始上升。本研究结果强调了针对特定年龄预防低血糖的必要性。临床工作中应关注年龄增长对老年人的影响，特别是T1DM患者；针对年轻人群，尤其是T2DM患者的干预措施也不应被忽视。

专家点评

刘礼斌 教授

福建医科大学附属协和医院

既往研究认为，老年糖尿病患者较非老年患者更易发生低血糖，低血糖导致的死亡风险也更高，应受到临床广泛关注。然而，年龄与3级SH发生率之间的关联性如何，目前尚不清楚。该研究利用iNPHORM数据分析年龄对T1DM和T2DM患者3级SH发生率的影响，并对<65岁和≥65岁两组人群进行亚组分析。该研究发现，无论是T1DM还是T2DM，<65岁患者的3级SH发生率均随年龄增长而下降，而≥65岁患者的3级SH发生率随年龄增长而增加。因此，不同年龄的糖尿病患者存在不同程度的低血糖风险，需要通过年龄分层制定特定的低血糖防范策略，特别强调老年糖尿病患者存在自身特殊性，老年人低血糖问题不容忽视，应结合患者自身状况，寻找“个体化”的血糖控制目标，实现获益与风险的平衡。

成人T1DM患者低血糖症状聚类、心理特征与问题解决能力之间的关系

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背景

糖尿病管理中的精准医疗需要专门关注低血糖症状。本研究旨在探讨成人T1DM患者低血糖症状聚类、心理特征与解决问题能力之间的相互关系。

方法

共有251例成人T1DM患者（平均年龄51.5±12.9岁，平均HbA1c 7.7%±0.9%）参与本次调查。采用分层聚类分析11种低血糖症状（爱丁堡低血糖症状量表）。数据包括糖尿病并发症、对低血糖的恐惧[低血糖恐惧调查（HFS）行为和HFS担忧]、抑郁症状（PHQ-9）、低血糖问题解决量表（HPSS）和治疗细节。

结果

出现了3种不同的聚类：对自主神经和神经低糖症状不敏感的个体（聚类1，n=138）、对自主神经和神经低糖症状均敏感的个体（聚类2，n=19）、对自主神经症状敏感但对神经低糖症状不敏感的个体（聚类3，n=94）。与聚类1相比，聚类2和聚类3表现为年龄更小，对低血糖的恐惧更高，抑郁症状增加，更多地使用胰岛素泵疗法（CSII）。与聚类1相比，聚类2也显示出更高的HPSS评分，表明具有更好的检测控制和更积极主动地寻求预防策略。在糖尿病病程、体重指数（BMI）、HbA1c水平或糖尿病并发症方面，未观察到显著差异。然而，某些生活方式因素（如不吃早餐、零食和甜饮料摄入以及睡眠不足）在不同聚类之间存在差异。

结论

本研究在成人T1DM患者中确定了3种不同的聚类。这些发现可能为糖尿病专业人士提供有价值的见解，帮助他们教育T1DM患者如何有效地控制低血糖。

专家点评

刘礼斌 教授

福建医科大学附属协和医院

低血糖的症状有轻重之分：有些患者出现心慌、手抖、头晕、出汗等典型表现，严重者甚至出现认知障碍、抽搐、昏迷，危及生命；也有患者表现并不典型，或在初期没有任何低血糖症状。而不同的症状和心理变化可能导致患者采取不同的应对措施。本研究通过观察T1DM患者低血糖症状对患者进行分组，发现相较于症状不敏感的患者，症状敏感的患者能够更积极主动地寻求预防策略，控制低血糖的发生。而症状不敏感的患者可能因预防措施不到位，造成更频发或严重的低血糖。该研究提示，对于低血糖症状不敏感的患者，应更重视低血糖防范的健康教育，加强血糖监测，尽量选择低血糖风险低的降糖药物，减少低血糖的发生。

葡萄糖低于目标范围时间与低血糖意识受损和严重低血糖的关系

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目的

本研究的主要目的是探讨葡萄糖低于目标范围时间（TBR）与低血糖意识受损（IAH）和严重低血糖（SH）之间的关系。

方法

本研究使用英国临床糖尿病医师协会（ABCD）审计中应用间歇扫描式持续葡萄糖监测（isCGM）的糖尿病患者的数据。低血糖意识采用Gold评分进行评估，评分≥4表示存在IAH。SH被定义为需要他人帮助的低血糖。采用Logistic回归分析确定末次随访时TBR%（<70 mg/dl）（用作连续自变量）与随访Gold评分以及isCGM启用和随访期间SH数量之间的关系。用约登指数确定检测IAH和SH的最佳TBR%切点。

结果

该研究包括15 777例有≥1次随访的糖尿病患者，其中5030人有TBR数据。研究人群的中位TBR%为4%[四分位间距（IQR）2%~6.6%）]。在调整年龄、性别和BMI后，TBR与SH（β=0.02，P=0.001）和IAH（β=0.01，P=0.006）均显著相关。确定的识别随访中IAH和SH的最佳TBR切点分别为3.35%和3.95%。这些切点对IAH的敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为65%、43%、19%和85%，对SH则分别为73%、42%、5%和97%。

结论

本研究基于真实世界数据，显示糖尿病患者的TBR%与IAH和SH之间存在明显关联。本研究结果与国际共识基本一致，建议T1DM患者的TBR<4%。然而，本研究观察到，这种切点在预测SH和IAH方面的判别力有限，强调需要采取细致入微的方法为不同糖尿病相关结局建立最佳的TBR阈值。

专家点评

刘礼斌 教授

福建医科大学附属协和医院

随着血糖监测技术的发展，CGM在糖尿病管理中的应用越来越重要。CGM可以在提供即时血糖信息的同时，提供高/低血糖报警、预警功能，血糖控制目标参数如葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、TBR等，协助患者进行即时血糖管理。其中，TBR表示葡萄糖低于目标范围的时间，但其是否与低血糖的严重程度相关，目前的研究尚不清楚。该研究通过Gold评分和严重低血糖次数定义低血糖严重程度，发现TBR与两者显著相关，进一步通过约登指数确定预测SH和IAH事件的TBR阈值。结合国际共识，建议T1DM患者的TBR应<4%，以避免严重低血糖事件的发生。该研究为评估降糖方案的安全性提供了新的血糖参数和标准，助力糖尿病患者低血糖的精细化管理。