编者按

药品是人类健康的重要保障，创新药品的研发与上市，更是医药领域科技进步的重要体现。

海思科医药集团致力于神经病理性疼痛新药研发，经过十年的研究、试验与验证，思美宁®（苯磺酸克利加巴林胶囊）——第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，已于今年5月20日获批上市，是中国大陆首个获批DPNP（糖尿病性周围神经病理性疼痛）适应症的1类新药，其无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效，为DPNP患者带来了更新更好的选择！

全球最负盛名的糖尿病学术会议——第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2024）正在如火如荼地进行中，克利加巴林本次共入选2项壁报展示（Poster presentation）。

由北京大学第一医院郭晓蕙教授与河南科技大学第一附属医院付留俊教授带来的两项最新研究显示，克利加巴林单药长期治疗、克利加巴林联合盐酸乙酰左卡尼汀片（ALC）治疗均可有效缓解疼痛、改善睡眠和生活质量，且耐受性良好，为满足临床需求提供了有力证据支持。本文对这两项研究的结果进行详细介绍。

郭晓蕙教授

北京大学第一医院

付留俊教授

河南科技大学第一附属医院

克利加巴林治疗中国DPNP患者的长期有效性和安全性研究[1]

研究背景

慢性DPNP严重影响患者的情绪和生活质量。之前已完成的Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示克利加巴林在中国DPNP患者中有良好的疗效和安全性。

研究目的

旨在评估克利加巴林的长期有效性和安全性。

研究方法

采用开放标签设计，共纳入已完成了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的301例DPNP患者参加52周的开放性研究。患者口服克利加巴林40 mg，bid。采用简式麦吉尔疼痛问卷（SF-MPQ）测量疼痛强度，问卷包含疼痛分级指数（PRI）、视觉模拟评分（VAS）和现时疼痛强度（PPI）三个部分。评估SF-MPQ评分较基线的变化，以评估克利加巴林的长期有效性。安全性评价指标包括不良事件、心电图、实验室检查、身高、体重、体格检查和生命体征。研究设计如图1。

图1. 研究设计

研究结果

在整个试验过程中，SF-MPQ的所有疗效指标评分较基线均呈持续下降趋势，且第52周时的评分与基线水平相比有显著性差异。52周时PRI和VAS较基线的平均变化分别为-2.5±3.97和-23.4±19.38（P<0.0001 vs. 基线）（图2）。采用配对秩和检验（Wilcoxon），将第52周各PPI评分水平的受试者比例与基线比较，结果显示P＜0.0001（图3）。

图2. 疗效终点：PRI和VAS

图3. 疗效终点：PPI

在安全性方面，在52周的长期试验期间，治疗期间与研究药物相关的不良事件（TEAE）发生率为38.9%，最常见的是头晕（27.2%）和嗜睡（8.3%），多数为轻度至中度（表1）。

表1. 发生率>1%的治疗药物相关的TEAE

研究结论

克利加巴林治疗DPNP患者具有良好的有效性与安全性，可用于长期治疗。

克利加巴林联合ALC治疗中国DPNP患者的有效性和安全性研究[2]

研究背景

克利加巴林被认为是DPNP的一种新型有效的治疗选择，但是针对中国患者的有效性和安全性数据尚未完全披露，且没有关于是否应该联合用药的比较证据

研究目的

评估克利加巴林联合ALC与硫辛酸（LA）联合ALC治疗中国DPNP患者的有效性和安全性。

研究方法

一项为期16周的多中心、随机、开放标签、阳性对照、平行分组、Ⅱ期临床试验，纳入40 mm≤VAS≤90 mm的DPNP成人患者。将受试者按照1:1随机给予克利加巴林（20 mg，bid）联合ALC（0.5 g，tid）或LA（0.6 g，qd，第1周静脉注射，随后2~12周口服给药）联合ALC（0.5 g，tid）治疗12周（图4）。

图4. 克利加巴林联合ALC治疗中国DPNP患者的临床研究设计

主要终点是比较克利加巴林联合ALC与LA联合ALC第12周时平均每日疼痛评分（ADPS）较基线的变化，次要终点是分别比较两组第12周时平均每日睡眠干扰评分（ADSIS）、欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）和SF-MPQ评分（包括PRI、VAS和PPI）较基线的变化。关键的安全终点是在整个试验过程中TEAE的类型和发生率。

研究结果

共有137例受试者被随机分为克利加巴林联合ALC治疗组（n=69），和LA联合ALC治疗组（n=68），按组别汇总的受试者的分布情况见图5。本次会议在壁报展示环节已披露研究的最终试验结果，如下：

图5. 受试者分布流程图

主要疗效终点

基于全分析集（FAS），克利加巴林组与LA组第12周ADPS相较基线分别下降4.0和2.1，组间有显著的统计学差异，P<0.0001（图6）。

图6. 主要疗效终点：两组ADPS较基线的变化

次要疗效终点

第12周时，克利加巴林组和LA组ADSIS较基线分别下降3.8和2.2（P<0.0001）、EQ-5D-5L较基线分别升高25.1和16.4（P<0.0001）、PRI较基线分别下降7.2和4.8（P=0.0008）和VAS评分较基线分别下降40.2和21.6（P<0.0001），两组间均有显著统计学差异（图7）。治疗3周后，克利加巴林组ADPS评分较基线的差值显著低于LA组，随治疗时间延长，疗效差异越显著（图8）。

图7. 次要疗效终点：两组ADSIS、EQ-5D-5L、PRI和VAS较基线变化

图8. 次要疗效终点：两组每周ADPS较基线变化的折线图

安全性终点

两组大多数TEAEs为轻度至中度，大部分无需药物或非药物干预即可好转或痊愈。且在整个研究治疗期间未发生与研究药物相关的常见不良事件评定标准（CTCAE）≥3级的不良事件、SAE和由TEAEs导致的死亡事件发生。克利加巴林组最常见的TEAE是头晕（10/68，14.7%）和嗜睡（6/68，8.8%）（表2）。

表2. 不良事件发生率

研究结论

在中国DPNP患者中，克利加巴林联合ALC可有效缓解疼痛、改善睡眠和生活质量，疗效显著优于LA联合ALC方案，且耐受性良好。

总结

克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，其具有创新并三环笼状结构，提升了分子刚性，对中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道α2δ亚基具有高度的靶点选择性与靶点结合力，其无需滴定、起效迅速、耐受良好、持续有效，其已被《国家基层糖尿病神经病变诊治指南》（2024版）[3]推荐作为DPNP的有效初始治疗药物，此外，《神经病理性疼痛评估与管理中国指南》（2024版）[4]指出：克利加巴林是靶点亲和力和体内代谢更稳定，使用更为便利的药物。
上述两项研究均获得了积极结果，为克利加巴林进一步满足临床需求再添有力证据。克利加巴林填补了国内DPNP无获批适应症药物的空白，为临床医生提供了一把更有力的武器，也为DPNP患者带来了更新更好的选择！掌控疼痛，宁享美刻！

参考文献：

1.Zhang T, et al.870-P-Long-Term Efficacy and Safety of Crisugabalin Besilate in Chinese patients with Diabetic Peripheral Neuropathic Pain [Board No. 870]. Presented at ADA 2024.

2.Jiang H, et al. 868-P-Efficacy and Safety of Crisugabalin with Acetyl-Levo-Carnitine in Chinese Patients with Diabetic Peripheral Neuropathic Pain-A Multicentre, Randomized, Open-Label, Positive-Controlled, Parallel-Group, Phase 2 Trial [Board No. 868]. Presented at ADA 2024.

3.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2024; 16(5): 496-511.4.国家疼痛专业质控中心神经病理性疼痛专家组. 中国疼痛医学杂志. 2024; 30(1): 5-14.

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