国际糖尿病

大咖直击EASD丨FRC多项新证重磅亮相，全面引领T2DM全程管理新纪元

2024-09-11 14:43:16
作者：国际糖尿病
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编者按

第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会正在召开，盛况空前。本次年会中，降糖“新宠”基础胰岛素/GLP-1RA固定比例复方制剂（FRC）多项研究重磅亮相，再证从起始、转换到强化治疗的优异控糖效果，全面护航护航2型糖尿病（T2DM）患者全程管理！本期“大咖直击EASD”栏目携手北京大学人民医院纪立农教授，一同走进EASD 2024，细数那些最新前沿进展。

SoliD研究

重塑OAD控制不佳后的全新治疗格局

既往LixiLan-O-AP研究[1]证实，在口服降糖药（OADs）治疗血糖控制不佳的中国成年T2DM患者中，起始甘精利司治疗相较甘精胰岛素U100、利司那肽单药可进一步降低HbA1c水平，提高血糖达标率、复合终点达标率，而且不增加低血糖风险。而在本次EASD大会上公布的SoliD研究则进一步证实，在OADs控制不佳的中国成年T2DM患者中，起始甘精利司治疗相较德谷门冬在控糖效果和安全性方面具有优势。
SoliD研究[2]是全球首个在OADs治疗血糖控制不佳中国T2DM患者中，比较甘精利司与德谷门冬疗效和安全性的随机对照III期临床研究。这项为期24周的随机、双臂、活性对照、开放标签、多中心研究，共纳入接受至多两种OADs治疗血糖控制不佳的中国T2DM患者582例，患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平为7%～11%，按1:1比例随机分配至每日一次甘精利司组（n=291）或德谷门冬组（n=291），同时继续服用二甲双胍±钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。主要终点为HbA1c自基线至24周降幅的非劣效性。次要终点包括HbA1c降幅的优效性、体重变化、24周时血糖达标率（HbA1c<7.0%）、复合终点达标率和低血糖发生率。

主要终点结果

与德谷门冬相比，甘精利司自基线至24周的HbA1c降幅达成非劣效（95%CI：-0.33～-0.07；P＜0.001）和优效（97.5%CI：-0.35～-0.05；P=0.003），两组间HbA1c降幅差值为-0.20%。

次要终点结果

甘精利司组自基线至24周体重有所下降，而德谷门冬组则体重增加，两组间体重变化差值为-1.49 kg（97.5%CI：-2.32～-0.66；P＜0.001），达成统计学优效。
甘精利司治疗24周后，实现HbA1c＜7%目标的受试者比例较德谷门冬治疗显著更高（72.5% vs. 59.8%；OR：1.89，97.5%CI：1.25～2.85，P＜0.001）；HbA1c＜7.0%且无体重增加的受试者比例（40.5% vs. 21.3%；OR：2.59，95%CI：1.79～3.76，P＜0.001）更高；实现HbA1c＜7%且无体重增加且整个治疗期无低血糖发生的受试者比例显著更高（26.5% vs. 13.4%；OR：2.34，95%CI：1.52～3.60；P＜0.001）。
此外，甘精利司组美国糖尿病协会（ADA）1级、2级和3级低血糖事件率低于德谷门冬组（1.90 vs. 2.72；相对风险：0.71，95%CI：0.52～0.98），两组均无ADA 3级低血糖事件发生。
该研究表明，在中国OADs控制不佳的T2DM患者中，甘精利司相比德谷门冬，HbA1c降幅达成非劣效与优效性；在空腹血糖（FPG）降幅相当的情况下，三餐后平均血糖进一步降低25%；在降低血糖的同时，总体低血糖事件率减少29%，并较德谷门冬实现-1.5 kg的体重获益，为T2DM人群带来更优的起始注射治疗选择。

Soli-SWITCH研究

胰岛素控制不佳患者，转换为FRC治疗效果显著

既往SoliMix研究[3]显示，在基础胰岛素±OADs控制不佳患者中，转换为每日一次甘精利司相较每日两次门冬胰岛素30治疗可显著降低HbA1c和FPG，且可带来体重和安全性方面的获益，复合终点达标率更高。而在本次EASD大会上公布的Soli-SWITCH研究则进一步证实，从预混胰岛素转换为甘精利司亦具有显著获益。
Soli-SWITCH研究[4]是一项为期24周的4期、单臂研究，旨在评估目前接受预混胰岛素治疗的T2DM患者中，转换为甘精利司的疗效和安全性。纳入接受预混胰岛素±OADs治疗≥3个月且<10年，HbA1c在7.5%和10.0%之间的成年T2DM患者162例，其中年龄≥65岁患者占比60%，男性患者占比55%，接受预混胰岛素每日两次给药的患者占比90%，中位糖尿病病程为16.0年；所有患者在基线时由预混胰岛素转换为甘精利司治疗。主要终点为HbA1c自基线至24周的变化。关键次要终点包括24周血糖达标率（HbA1c<7%）和安全性。

主要终点结果

HbA1c自基线至24周的降幅为-1.2±0.1%（95%CI：-1.4～-1.1）。

次要终点结果

转换为甘精利司治疗24周后，37.6%的患者实现了HbA1c<7%的目标（95%CI：30.0～45.7）。患者平均体重自基线至24周的降幅为-1.0±0.3 kg（95%CI：-1.6～-0.5）。FPG和餐后血糖（PPG）自基线至24周的降幅分别为-2.6±0.2 mmol/L、-3.8±0.2 mmol/L。有记录的症状性低血糖发生率为38.3%（ADA 1级：35.8%；ADA 2级：15.4%；ADA 3级：0.0%）。未观察到新的安全信号。
该研究提示，在接受预混胰岛素治疗的T2DM患者中转换为甘精利司治疗，可显著改善血糖控制（包括HbA1c、FPG、PPG），提高血糖达标率，同时带来体重获益，并且兼顾安全性。

IDEAL研究

接受MDI强化治疗的患者，转换为FRC治疗优势显著

既往Beyond研究[5]、Soli-Complex Basal-bolus研究[6]显示，与基础-餐时胰岛素治疗（MDI）方案相比，采用甘精利司治疗可在保持降糖疗效的同时，降低低血糖风险、减轻体重，同时还可提高患者治疗的持续性。本次EASD大会上公布的IDEAL研究再次证实，甘精利司替代MDI方案进行强化治疗的可行性，以及基于CGM结果的显著优势。
IDEAL研究[7-8]是首个在T2DM患者中评估将MDI方案转换为甘精利司的随机对照试验。这项为期24周的多中心、开放标签、平行治疗组、4期RCT研究，纳入正在接受每日多次注射治疗MDI方案的成年患者91例，这些患者既往接受二甲双胍±SGLT2抑制剂作为背景治疗，按1:1比例随机分配至每日一次给药的甘精利司组（n=45）或继续使用MDI方案组（n=44），两组滴定目标均为FPG≤6 mmol/L。主要终点为24周时HbA1c的变化。次要终点包括体重变化、每日胰岛素总剂量（TDD）、FPG、PPG、低血糖、CGM相关结局和患者报告结局（PROs）。

总体结果

与MDI组相比，甘精利司组自基线至24周的HbA1c降幅具有非劣效性（-0.47±0.91% vs. -0.37±0.77%，P=0.01）。治疗24周后，甘精利司组平均体重减少显著高于MDI组（-4.8±4.3 kg vs. -0.5±3.7 kg，P<0.001）。甘精利司组平均每日胰岛素总剂量较基线降低，而MDI组较基线升高。此外，甘精利司组在研究期间报告低血糖的患者比例显著低于MDI组（5.5% vs. 9.6%，P=0.029）。

CGM结果

共73/91（80.2%）的IDEAL受试者（甘精利司组35/45和MDI组38/44）有CGM数据，可纳入分析。治疗24周，甘精利司组中位葡萄糖目标范围内时间（TIR，3.9-10.0 mmol/L）较基线显著增加[80（61～92）% vs. 70（57～88）% ，P=0.039]，而MDI组较基线无显著变化[82（64～89）% vs. 78（67～89）%，P=0.728]。而且，甘精利司组葡萄糖高于目标范围时间（TAR，>10.0 mmol/L）（P=0.04）、2级高血糖时间（>13.9 mmol/L）（P=0.019）、平均葡萄糖水平（P=0.012）和血糖风险指数（GRI）（P=0.036）均较基线显著减少或降低。两组葡萄糖低于目标范围时间（TBR，<3.9 mmol/L）均未发生显著变化（P值分别为0.337、0.147），且变异系数（CV）和GRI的变化间存在统计学差异（P值分别为0.016、0.045）。
IDEAL研究表明，在T2DM患者中，相较于维持MDI方案治疗，将MDI方案转换为每日一次甘精利司治疗安全且有效。甘精利司不仅可提供与MDI相当的血糖控制效果，而且具有降低体重、减少胰岛素用量和减少注射次数以及降低低血糖风险的多方面获益。

大咖直击EASD·观点

基础胰岛素与GLP-1RA的联合疗法涵盖T2DM多重疾病机制，全面改善血糖控制，同时减少低血糖和体重增加风险。既往多项临床研究已证实，新一代FRC甘精利司在OADs控制不佳起始注射治疗阶段相较基础胰岛素、GLP-1RA单药，在基础胰岛素治疗控制不佳患者中相较转换预混胰岛素、在强化治疗中相较MDI方案的优势等。本次EASD大会上公布的SoliD研究、Soli-SWITCH研究、IDEAL研究，再次强有力地验证了甘精利司适用于多种临床场景，在接受OADs、预混胰岛素甚至MDI方案治疗控制不佳的患者中起始或转换为甘精利司治疗的显著控糖效果，还包括减少体重、低血糖风险、胰岛素剂量、注射次数以及CGM相关指标的全面改善。这些最新循证为该药物在T2DM患者中起始、转化及强化治疗的全面应用提供了新的有力证据。随着循证证据的不断积累和临床实践的验证，相信FRC将在T2DM全程管理中发挥出更大作用，成为实现个体化、精准化T2DM管理的优选方案。

参考文献：

1. Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2022,24（8）:1522-1533

2. Efficacy and safety of iGlarLixi vs IDegAsp in Chinese people with type 2 diabetes suboptimally controlled with oral antidiabetic drug（s）: the SoliD randomised controlled trial.EASD 2024: 790.

3. McCrimmon R, et al. Diabetes Obes Metab 2021 Feb 19

4. Soli-switch: efficacy and safety of switching to iGlarLixi from premixed insulins in people with type 2 diabetes.EASD 2024: 791.

5. Giugliano D et al. Diabetes Care. 2021 Jun;44（6）:1353-1360. doi: 10.2337/dc20-2623. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33883195;

6. Pantalone KM et al. Diabetes Spectr. 2023 Summer;36（3）:253-263. doi: 10.2337/ds22-0064. Epub 2023 Mar 7.

7. Insulin therapy DE-intensificAtion with iGlarLixi: the IDEAL randomised controlled trial.EASD 2024: 759.

8. Insulin therapy de-intensification with iGlarLixi （IDEAL） randomised controlled trial: CGM-related outcomes.EASD 2024:808.