“心-肾-代谢”综合征，该如何选择药物治疗？

2024-06-24 16:30:43
作者：陈蕊
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编者按：2024年5月18日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》、中国医学救援协会联合主办的“2024北大糖尿病论坛”于首都北京盛大召开。本届论坛聚焦“心-肾-代谢”（CKM）综合征的诊治。除了生活方式干预，药物治疗在CKM的管理中也是非常重要，来自北京大学第三医院内分泌科的洪天配教授以“兼具降糖和减重作用的药物治疗心脏-肾脏-代谢综合征的展望”进行了精彩讲述。

糖尿病和肥胖对心肾结局的影响

来自多个国家的数据表明[1~3]，尽管新型降糖药物不断上市使用，但血糖控制达标率仍不理想。全球范围内，近半数2型糖尿病（T2DM）患者未能实现血糖控制达标，其中超重或肥胖占比超过一半。糖尿病与肥胖关系密切，糖尿病患者BMI水平具有逐年升高的趋势，全球临床试验中[4]，T2DM患者基线BMI每10年平均增加约0.70kg/m2。

超重或肥胖是T2DM病理生理的关键组成部分。肥胖相关的胰岛素抵抗可加剧脂肪组织的炎症和葡萄糖转运受损，同时可通过增加胰岛β细胞数量和体积，以满足日益增长的胰岛素分泌需求[5~6]，最终导致β细胞代偿能力“崩溃”，胰岛素分泌不足，从而导致高血糖；体重或腰围增加均可加重胰岛素抵抗，不仅可增加T2DM的发生风险，还可增加血糖控制的难度[7]。超重或肥胖不仅增加T2DM的风险，而且增加T2DM综合管理的难度，我国3B研究显示[8]，超重或肥胖影响T2DM的综合达标率，BMI＜24kg/m2、BMI24~27.9 kg/m2、BMI≥28 kg/m2的达标率分别为17.2%、13.3%和10.1%。

肥胖也是射血分数保留性心力衰竭 (HFpEF) 的危险因素。BMI与HFpEF发生风险呈剂量依赖性关系，但与射血分数降低性心力衰竭 (HFrEF) 则未见显著的相关性[9]。HFpEF患者中85%为超重或肥胖（是普通人群的2倍以上）[9]，改善肥胖的相关干预措施，如有氧运动和/或热量限制饮食，可有效改善HFpEF相关评估指标，有氧运动和/或热量限制饮食可显著提高氧耗量峰值（VO2），改善心衰相关生活质量评分[10]。

T2DM已成为越来越常见的慢性肾脏病（CKD）病因。目前，全球CKD患者约有7亿，其中T2DM所致的CKD患者约1.3亿人，糖尿病合并CKD的患病率为27.1%～83.6%[11]。糖尿病合并CKD增加心血管疾病和心血管死亡风险，与无CKD患者相比，T2DM合并CKD 1~2期和3~5期患者，冠心病和卒中发生风险显著升高[12]。T2DM合并CKD患者的心血管死亡风险约为单纯T2DM患者的3倍、单纯CKD患者的2倍[13]。此外，与仅患CKD或糖尿病相比，糖尿病合并CKD显著增加全因死亡率[14]。

心脏-肾脏-代谢 (CaReMe) 系统关系密切

2023年10月，美国心脏协会 (AHA) 发布了一份主席建议，提出CKM综合征的概念[15]。CKM是由肥胖、糖尿病、CKD及心血管疾病（CVD）之间病理生理相互作用所导致的一种全身性疾病[15]。其特征是代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的病理生理相互作用，导致多器官功能障碍和较高的心血管不良事件发生率。CKM综合征人群既可能包括因存在代谢危险因素和/或CKD而有CVD风险的个体，也包括可能与代谢性危险因素或CKD相关或使其复杂化的已患有CVD的个体。CKM综合征的早期发现和干预往往与更大的临床获益相关，为了促进全生命周期心血管-肾脏-代谢健康，该建议也提出了CKM综合征分期的新模型（图1），多学科照护是目前CKM患者改善临床结局的有效方法。

图1.CKM综合征分期新模型

心脏-肾脏-代谢 (CaReMe) 系统相互关联。心脏是对“代谢要求”最高的器官，易受容量和代谢变化的影响；胰腺、肝脏及脂肪的能量代谢调节对于维持器官功能正常至关重要，特别是心脏和肾脏；肾脏在葡萄糖、容量平衡以及血压调节中起到关键作用。2018年真实世界研究发现[16]，T2DM合并“CaReMe”共病患者高达93.7%，最常见的疾病组成是：高血压、高脂血症、CAD及CKD。新的循证医学证据推动了疾病认知的变化，糖尿病和肥胖通过代谢及血流动力学变化影响心肾健康[17]（图2）。

图2.2型糖尿病与心肾并发症之间的关系

循证为本、指南为纲，引领T2DM治疗“新风向”

体重降低可改善2型糖尿病患者心血管结局。Look AHEAD研究是一项随机对照研究，纳入5145例超重或肥胖的T2DM，通过强化生活方式干预（减少热量摄入+增加体育活动，干预组）或接受糖尿病支持教育（对照组）来促进减重，评估强化生活方式干预减重能否降低患者心血管疾病的发病率和死亡率，中位随访9.6年，主要终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心绞痛住院的复合终点。Look AHEAD研究结果表明[18]，超重或肥胖T2DM患者中，减重可改善CV危险因素，减重≥10%可改善CV结局。DiRECT研究研究表明[19]，体重降幅越大的T2DM患者实现糖尿病缓解的比例越高，第1年体重降幅在10%～15%和≥15%的T2DM患者中糖尿病缓解率分别为57.1%和86.1%，持续缓解与持续体重降幅有关。

2022年ADA/EASD共识有关2型糖尿病患者降糖治疗的目标与路径中[20]，将“实现和维持血糖和体重管理目标”作为糖尿病的个体化制定治疗策略之一。新版ADA/EASD共识提高减重在T2DM管理中的地位，与降血糖、心肾保护（相关用药）、心血管危险因素管理共同组成了T2DM的综合管理策略。

兼具降糖和减重作用新型药物的心肾保护效应

两项meta分析显示[21~22]，GLP-1RA与SGLT-2i均可降低复合终点MACE的发生风险及CKD的风险。GLP-1RA在MACE（主要心血管不良事件）及MACE每个组分上具有一致性的获益表现，提示该类药物抑制动脉粥样硬化和血栓事件。SGLT-2i则更有可能因为保护肾脏、利钠利尿、改善心肌代谢，从而减少心力衰竭和心力衰竭所致心血管死亡，最终改善MACE复合终点。

对于超重或肥胖的T2DM患者，应首选兼具降糖和减重作用的药物，从而实现心脏-肾脏-代谢的全方位管理。2024 ADA指南推荐[23]，对于超重或肥胖的T2DM患者，首选同时具有降糖和减重作用的药物，其中包括GLP-1RA和GIP/GLP-1双受体激动剂，如果使用这些药物不能达到体重管理目标，或者不能耐受或存在禁忌证，应考虑其他肥胖治疗方法。

结语

肥胖、糖尿病与心肾疾病关系密切，相伴相生，严重损害患者的健康结局。减重与降血糖、心肾保护、心血管风险因素管理共同组成了T2DM的综合管理策略。对于超重或肥胖的T2DM患者，应首选兼具降糖和减重作用的药物，从而实现心脏-肾脏-代谢的全方位管理。

参考文献

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1. Stone MA, et al. Diabetes Care. 2013;36(9):2628-2638.

2. Fang M, et al. N Engl J Med. 2021;384(23):2219-2228.

3. Li Y, et al. BMJ. 2020;369:m997.

4. Hu S, et al. EClinicalMedicine. 2023 Feb 16;57:101868.

5. Jin X, et al. Acta Pharm Sin B. 2023 Jun;13(6):2403-2424.

6. Ruze R, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1161521.

7. 中华医学会内分泌学分会. 中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识 . 中华糖尿病杂志,2016;8 (11):662-666.

8. Zhou X, et al. PLoS One. 2016 Jan 4;11(1):e0144179.