编者按：糖尿病是中国慢性肾脏病（CKD）的首要病因，我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病（DKD）[1]。随着2型糖尿病（T2DM）负担的增加，CKD及其并发症的风险已成为一个公共的卫生问题。DKD具有起病隐匿，进展快等特点，因此，及早筛查并干预糖尿病合并的肾脏损害，可以延缓疾病进展，降低致残率和致死率。实际上，近年来DKD的治疗取得了重大进展，在糖尿病标准治疗的基础上及早采取有心肾保护的药物有助于改善患者预后。本文结合2023年国际糖尿病联盟（IDF）大会上公布的几项新研究，围绕DKD的流行病学和管理进行讲述。
在2023年IDF大会上公布的一项研究[3]，评估加拿大长住居民和移民T2DM患者（移民是指1985年以后移民的患者，并按出生国家分层；其余为长住居民）CKD的患病率。结果显示，在CKD各组中，长住居民和移民患者标准化DKD患病率相似，但是来自世界不同地区的移民患者DKD患病率差异很大（图1）。提示，DKD的患病率与出生国家相关，未来的研究需要探索这种变化的原因。
肾损伤可直接由高血糖或其他相关疾病引起，如高血压、多发性神经病性膀胱功能障碍和感染。糖尿病相关肾病患者罹患心血管疾病（CVD）、进展为肾衰竭和死亡的风险更高。尽管目前防治CKD的治疗方法取得进展，但T2DM患者仍有持续的心肾事件风险。在2023年IDF大会上公布的一项多国观察队列研究（FIRST-1研究）[4]，旨在评估T2DM合并CKD患者药物启动队列中心血管和肾脏结局的发生率。结果显示，新使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗的患者中，约80%的患者为CKD 2~3期，超过50%的患者合并高血压或冠心病或脑血管疾病；SGLT2i组和GLP-1RA组的充血性心力衰竭史分别为60%和57%。研究还发现，即使采用了上述2种新型降糖药物治疗，但T2DM合并CKD患者的心血管和肾脏风险仍然很高，如心力衰竭1年累积发生率分别为10.1%和14.2%（表1）。
因此，在疾病早期积极筛查并给予干预事关重要。然而，由于疾病早期阶段缺乏症状，CKD的诊断具有较大挑战性。目前，诊断和确定CKD严重程度主要依赖于估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）]这两种评估指标；改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议结合eGFR和白蛋白尿来预测CKD预后[5]。尽管国内外指南均强烈建议T2DM患者应每年进行eGFR和白蛋白尿检测，然而临床实践中蛋白尿检测率并不理想，导致T2DM患者CKD风险被严重低估。中国一项大型登记研究显示，T2DM合并CKD患者人数众多，患病率为31.0%，知晓率偏低，仅为27.5%，筛查率为55.3%，临床实践和指南推荐之间仍有差距[6]。无论是城市还是乡村，无论是三甲医院还是基层医院，都应该重视DKD的早期筛查，最大限度地延缓甚至逆转糖尿病肾脏病变。IDF大会上公布的印度一项研究显示[7]，糖尿病患者只有在出现相应的症状时才去眼科或肾科就诊，此时为时已晚，并建议在所有糖尿病诊所定期进行DKD或糖尿病视网膜病变筛查，在医疗资源不覆盖的偏远地区，远程医疗为筛查并发症提供新思路。
改善生活方式，包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入（＜6 g/天）、控制体重等，有利于减缓肾病进展，保护肾功能。
1. 控制血糖：多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示，严格降糖治疗无论在1型糖尿病（T1DM）还是T2DM均能延缓肾病的发生和进展[9,10]。血糖控制应遵循个体化原则，一般非妊娠成年T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）控制目标＜7%，估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）者HbA1c ≤8%[10]。
2. 控制血压[1,8]：严格控制高血压能明显减少DKD的发生发展。非妊娠成年糖尿病患者血压应控制在140/90 mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者，血压控制在130/80 mmHg以下可能获益更多。
3. 纠正血脂异常[8]：心血管疾病增加CKD患者死亡风险，而血脂是心血管疾病的可控危险因素。在调脂治疗时，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为首要目标。有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）等极高危患者，LDL-C水平小于1.8 mmol/L，其他患者应小于2.6 mmol/L。
2023年IDF大会上的一项真实世界研究（iCaReMe研究）[14]收集了2018年2月至2022年12月在世界卫生组织（WHO）6个区域的21个国家登记的成人T2DM合并CKD患者的基线数据。结果显示，在2052例T2DM合并CKD患者中，69.1%的患者eGFR分期为G 3~5期，76.2%患者蛋白尿分期为A 2~3期，40%的患者达到了HbA1c <7%的血糖目标。T2DM用药包括双胍类药物占47%，二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP4i）占40.4%，SGLT2i占36%，胰岛素占34.8%，磺脲类药物占28.3%，GLP1-RA占4.1%（表2）。这些结果表明，T2DM合并CKD患者血糖控制不佳，采用指南指导的药物治疗的比例较低，需要优化治疗，以达到适当的血糖目标，并改善与T2DM合并CKD相关的不良预后。
当下，糖尿病缓解是糖尿病治疗的热点话题，既往研究显示通过减肥手术和限制饮食，可以使糖尿病得到缓解。然而，SGLT2i是否能使超重或肥胖的T2DM患者实现糖尿病缓解尚未可知。IDF公布的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（READ研究）[15]，随机分配328例患者接受达格列净10 mg/d或安慰剂治疗，并进行强化生活方式干预，旨在评估达格列净加强化生活方式干预对超重或肥胖T2DM患者糖尿病缓解和心脏代谢危险因素的影响。主要终点是12个月干预期间糖尿病缓解（即HbA1c <6.5%，空腹血糖<7.0 mmol/l，至少2个月未使用任何降糖药）的发生率。结果显示，达格列净组165例患者中有69例（41.8%）实现糖尿病缓解，而安慰剂组163例患者中仅有42例（25.8%）出现糖尿病缓解（HR，1.69；95%CI：1.15~2.49；P=0.007）。总之，在READ研究中，达格列净显示对糖尿病缓解的作用，并提示口服降糖药物治疗是实现糖尿病缓解的有效途径。
DKD悄无声息地到来，危害却不得不防，应早筛早治
2023年12月，IDF官网发布的2023年《糖尿病与肾病报告》[2]指出，糖尿病是导致CKD的主要原因之一，约有30%~40%的糖尿病患者发展为CKD，其中T2DM是造成糖尿病相关CKD负担的最大因素；全球范围内因T2DM导致的CKD新增病例数从1990年的约140万例增加到2017年的240万例，增幅达74%；由于社会环境、CKD的定义和当地的医疗基础设施的不同，不同国家之间糖尿病相关CKD患病率差异巨大。在2023年IDF大会上公布的一项研究[3]，评估加拿大长住居民和移民T2DM患者（移民是指1985年以后移民的患者，并按出生国家分层；其余为长住居民）CKD的患病率。结果显示，在CKD各组中，长住居民和移民患者标准化DKD患病率相似，但是来自世界不同地区的移民患者DKD患病率差异很大（图1）。提示，DKD的患病率与出生国家相关，未来的研究需要探索这种变化的原因。
图1. KDIGO定义的CKD的患病率
肾损伤可直接由高血糖或其他相关疾病引起，如高血压、多发性神经病性膀胱功能障碍和感染。糖尿病相关肾病患者罹患心血管疾病（CVD）、进展为肾衰竭和死亡的风险更高。尽管目前防治CKD的治疗方法取得进展，但T2DM患者仍有持续的心肾事件风险。在2023年IDF大会上公布的一项多国观察队列研究（FIRST-1研究）[4]，旨在评估T2DM合并CKD患者药物启动队列中心血管和肾脏结局的发生率。结果显示，新使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗的患者中，约80%的患者为CKD 2~3期，超过50%的患者合并高血压或冠心病或脑血管疾病；SGLT2i组和GLP-1RA组的充血性心力衰竭史分别为60%和57%。研究还发现，即使采用了上述2种新型降糖药物治疗，但T2DM合并CKD患者的心血管和肾脏风险仍然很高，如心力衰竭1年累积发生率分别为10.1%和14.2%（表1）。
表1. SGLT2i和GLP-1RA组基线特征和各队列1年累积临床事件发生率
因此，在疾病早期积极筛查并给予干预事关重要。然而，由于疾病早期阶段缺乏症状，CKD的诊断具有较大挑战性。目前，诊断和确定CKD严重程度主要依赖于估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）]这两种评估指标；改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议结合eGFR和白蛋白尿来预测CKD预后[5]。尽管国内外指南均强烈建议T2DM患者应每年进行eGFR和白蛋白尿检测，然而临床实践中蛋白尿检测率并不理想，导致T2DM患者CKD风险被严重低估。中国一项大型登记研究显示，T2DM合并CKD患者人数众多，患病率为31.0%，知晓率偏低，仅为27.5%，筛查率为55.3%，临床实践和指南推荐之间仍有差距[6]。无论是城市还是乡村，无论是三甲医院还是基层医院，都应该重视DKD的早期筛查，最大限度地延缓甚至逆转糖尿病肾脏病变。IDF大会上公布的印度一项研究显示[7]，糖尿病患者只有在出现相应的症状时才去眼科或肾科就诊，此时为时已晚，并建议在所有糖尿病诊所定期进行DKD或糖尿病视网膜病变筛查，在医疗资源不覆盖的偏远地区，远程医疗为筛查并发症提供新思路。
多管齐下，综合管理是防治DKD的重要措施
DKD的防治需从糖尿病的管理入手，在治疗过程中需积极监测血糖达标情况，并对相关并发症进行筛查，争取做到早诊早治，进而延缓或阻止心血管疾病和终末期肾病的发生。糖尿病及DKD综合管理措施包括生活方式干预、多重危险因素管理（如降糖、降压、调脂等）、选用具有心肾保护作用的降糖药物治疗。一、生活方式干预[8]
改善生活方式，包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入（＜6 g/天）、控制体重等，有利于减缓肾病进展，保护肾功能。
二、多重危险因素管理
1. 控制血糖：多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示，严格降糖治疗无论在1型糖尿病（T1DM）还是T2DM均能延缓肾病的发生和进展[9,10]。血糖控制应遵循个体化原则，一般非妊娠成年T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）控制目标＜7%，估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）者HbA1c ≤8%[10]。
2. 控制血压[1,8]：严格控制高血压能明显减少DKD的发生发展。非妊娠成年糖尿病患者血压应控制在140/90 mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者，血压控制在130/80 mmHg以下可能获益更多。
3. 纠正血脂异常[8]：心血管疾病增加CKD患者死亡风险，而血脂是心血管疾病的可控危险因素。在调脂治疗时，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为首要目标。有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）等极高危患者，LDL-C水平小于1.8 mmol/L，其他患者应小于2.6 mmol/L。
权威指南推荐选择有心肾保护作用的降糖药物，然而现实很“骨感”，亟需提高使用率
在很长的一段时间内，肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（RASi）是CKD患者主要的治疗手段。近年来随着新型降糖药物的问世，各项大型临床研究不断公布，使得原本肩负降糖任务的SGLT2i、GLP-1RA承担起保护心肾的重大使命。国内外指南均推荐[11-13]，对于T2DM合并CKD患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应加用SGLT2i；若患者不能使用SGLT2i，建议选择联合具有肾脏获益证据的GLP‐1RA，以降低肾衰竭和心血管疾病风险。然而，在真实诊疗实践中，这些具有心肾保护作用药物的使用仍与指南有差距。2023年IDF大会上的一项真实世界研究（iCaReMe研究）[14]收集了2018年2月至2022年12月在世界卫生组织（WHO）6个区域的21个国家登记的成人T2DM合并CKD患者的基线数据。结果显示，在2052例T2DM合并CKD患者中，69.1%的患者eGFR分期为G 3~5期，76.2%患者蛋白尿分期为A 2~3期，40%的患者达到了HbA1c <7%的血糖目标。T2DM用药包括双胍类药物占47%，二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP4i）占40.4%，SGLT2i占36%，胰岛素占34.8%，磺脲类药物占28.3%，GLP1-RA占4.1%（表2）。这些结果表明，T2DM合并CKD患者血糖控制不佳，采用指南指导的药物治疗的比例较低，需要优化治疗，以达到适当的血糖目标，并改善与T2DM合并CKD相关的不良预后。
表2. 临床特征和治疗
当下，糖尿病缓解是糖尿病治疗的热点话题，既往研究显示通过减肥手术和限制饮食，可以使糖尿病得到缓解。然而，SGLT2i是否能使超重或肥胖的T2DM患者实现糖尿病缓解尚未可知。IDF公布的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（READ研究）[15]，随机分配328例患者接受达格列净10 mg/d或安慰剂治疗，并进行强化生活方式干预，旨在评估达格列净加强化生活方式干预对超重或肥胖T2DM患者糖尿病缓解和心脏代谢危险因素的影响。主要终点是12个月干预期间糖尿病缓解（即HbA1c <6.5%，空腹血糖<7.0 mmol/l，至少2个月未使用任何降糖药）的发生率。结果显示，达格列净组165例患者中有69例（41.8%）实现糖尿病缓解，而安慰剂组163例患者中仅有42例（25.8%）出现糖尿病缓解（HR，1.69；95%CI：1.15~2.49；P=0.007）。总之，在READ研究中，达格列净显示对糖尿病缓解的作用，并提示口服降糖药物治疗是实现糖尿病缓解的有效途径。
总结
综上所述，糖尿病是CKD和终末期肾脏疾病的主要原因之一。1990年至2017年间，由T2DM引起的慢性肾脏疾病在全球范围内增加了约74%。患有糖尿病相关肾病的人患心血管疾病、进展为肾衰竭和死亡的风险更高。因此，尽早筛查、尽早治疗，以延缓疾病的发生和发展。在生活方式干预的基础上，控制血糖、血压、血脂等多重危险因素有助于防治DKD，对于已经确诊为CKD的T2DM患者，还可以选择SGLT2i等具有肾脏保护作用的降糖药物治疗。
达格列净在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症，体重降低/血压降低是临床研究的次要终点。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。
审批编号：CN-127025 ，有效期至2024-6-28
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