2型糖尿病（T2D）作为全球性的公共卫生难题，其发病率和死亡率呈不断增加的趋势。该病常伴随心血管疾病和慢性肾脏病等严重并发症，若不引起足够的重视，可能最终演变为心衰和肾衰。在这一背景下，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）崭露头角，成为一类备受国内外指南认可的新型口服降糖药。此类药物的独特之处在于显著的心肾保护作用，使之成为降糖领域的“跨界明星”。然而，尽管SGLT2i被广泛应用，但其潜在机制尚未完全阐明，相关研究仍是科学界关注的焦点之一。而深入了解SGLT2i的作用机制将有助于更好地理解其在心血管和肾脏疾病管理中的独特效应。

近日，首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授团队在Diabetology & Metabolic Syndrome杂志（IF=4.8）发表最新研究成果，通过蛋白质组学和代谢组学的联合分析，初次研究了SGLT2i达格列净对T2D患者血清蛋白质和代谢物的影响，为探索达格列净在心肾保护中的作用机制提供了全新视角。刘佳教授为文章第一作者，王广教授为通讯作者。

王广 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

本研究最终纳入首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科就诊的57例新发T2D患者，所有患者均接受为期12周的达格列净单药治疗（10 mg/d，阿斯利康）。随访调查定期进行，每4周一次，收集受试者在治疗前和达格列净治疗12周后的空腹血液样本。采用超高效液相色谱-高分辨质谱法（UPLC-HRMS）非靶向代谢组学和数据非依赖性采集（DIA）蛋白质组学进行分析，随后对蛋白质组和代谢组两方面的数据进行联合分析。

研究结果表明，与基线相比，达格列净显著降低T2D患者的体重指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平（P<0.01）。本试验对114个血清样品进行深度覆盖的蛋白质组学测定，PCA分析表明，达格列净治疗后血清蛋白质组学发生了显著变化，共鉴定出38种差异蛋白质，其中23种增加、15种减少。值得注意的是，达格列净治疗显著增加性激素结合球蛋白（SHBG）、转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）、解聚素金属蛋白酶家族癸蛋白1（ADAMDEC1）和载脂蛋白A-IV（APOA4）水平，并降低果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）、果糖二磷酸醛缩酶B（ALDOB）、补体C3、纤连蛋白（FN1）、afamin（AFM）和attractin（ATRN）水平。KEGG通路分析显示，差异蛋白主要在补体和凝血级联反应、糖酵解/糖异生、磷酸戊糖途径以及果糖和甘露糖代谢等途径中富集（图1）。

图1. T2D患者在基线和达格列净治疗后差异蛋白质的功能注释和富集分析

非靶向代谢组学技术鉴定并量化了415种代谢物，显著变化的代谢物有35种，其中17种增加、18种减少。如火山图所示，达格列净治疗显著增加几种氨基酸水平，包括天冬氨酰亮氨酸（Asp-Leu）、天冬氨酰异亮氨酸（Asp-Ile）、天冬氨基苯丙氨酸（Asp-Phe）、牛磺酸和瓜氨酸，并降低1,5-羟基山梨醇、葡萄糖酸内酯、核糖、己糖、琥珀酸、黄嘌呤和尿酸的水平（图2）。

图2. T2D患者基线和达格列净治疗后的差异代谢产物分析

进一步对差异蛋白质和代谢物进行联合分析，以评估T2D患者的蛋白质-代谢物关系。结果显示，黄嘌呤与ALDOB、1,4-α-葡聚糖支化酶（GBE1）、4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPD）和氨基酰化酶-1（ACY1）呈正相关，补体C9水平与多种代谢产物呈负相关，如葡萄糖酸内酯、核糖、3,4-二羟基丁酸、3-甲基戊二酸、甲基琥珀酸和3-羟基甲基戊二酸。通路富集分析显示，达格列净主要影响糖酵解/糖异生和戊糖磷酸代谢途径（图3）。

图3. 达格列净治疗后T2D患者差异蛋白和代谢产物的联合分析

本研究表明，达格列净治疗后，血清蛋白质组学和代谢组学发生了显著变化。作为一种新型降糖药，达格列净治疗主要影响糖酵解/糖异生和磷酸戊糖途径。此外，达格列净增加SHBG、TFRC和抗炎蛋白（ADAMDEC1和APOA4）水平，并降低补体C3、黄嘌呤和尿酸水平。总的来说，这项研究在蛋白质和代谢产物水平上为我们对达格列净在心血管和肾脏方面的益处提供了新的认识。

参考文献：Liu J, Chang X, Ding X, He X, Wang J, Wang G. Effect of dapagliflozin on proteomics and metabolomics of serum from patients with type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2023 Dec 4; 15(1): 251. doi: 10.1186/s13098-023-01229-0.