编者按：全球首个可溶性双胰岛素制剂——德谷门冬双胰岛素于2019年5月在中国获批上市，用于治疗成人2型糖尿病（T2DM）患者，包括老年和肝肾功能不全的T2DM患者。其后，国内多部指南/共识纳入德谷门冬双胰岛素，并专门发布了临床应用专家指导意见，相关推荐非常值得临床借鉴。本文中，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授介绍德谷门冬双胰岛素的药理学特点和研究证据，并对国内权威指南/共识推荐进行汇总，来看看为何德谷门冬双胰岛素制剂能够用于T2DM全程血糖管理。

一、卓越创新：德谷门冬双胰岛素“双相单峰”，兼顾空腹与餐后血糖控制

德谷门冬双胰岛素是全球首个可溶性双胰岛素，由70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素组成。无论在制剂中还是皮下注射后，德谷门冬双胰岛素的两个组分均独立存在，互不影响[1]，各自控制空腹及餐后血糖，达到“双相单峰”（图1），且相较预混胰岛素可减少“肩效应”，更好模拟生理胰岛素分泌[2]。其中：

基础成分德谷胰岛素在皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体储库，胰岛素单体逐渐从储库中分离，持续和缓慢吸收入血，并通过脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合，从而获得超长、平稳的降糖作用[3]。

餐时成分门冬胰岛素在制剂中为单六聚体，注射后被迅速吸收入血，提供餐时胰岛素的降糖作用[3]。

正是德谷门冬双胰岛素的两组分各自独立，使其可以合成作为可溶性的胰岛素制剂，无色澄清，不浑浊，使用前不需要混匀，且使用更简便，每日注射1~2次，可灵活变动给药时间，只要随主餐即可[4]。

图1. 德谷门冬双胰岛素“双相单峰”，兼顾空腹和餐后血糖控制

二、循证为基：德谷门冬双胰岛素用于T2DM全程血糖管理证据充实

在控糖和安全性方面，德谷门冬双胰岛素较其他胰岛素方案表现出非劣效或优效，已得到循证医学证据的充分证实。多项随机对照临床研究和真实世界研究在广泛T2DM人群中评估了德谷门冬双胰岛素的有效性和安全性，显示其可满足多种T2DM患者治疗需求，用于T2DM各个治疗阶段。

起始治疗

BOOST JAPAN研究显示，在既往口服降糖药（OAD）治疗失效的T2DM患者中，与甘精胰岛素U100相比，起始德谷门冬双胰岛素治疗的晚餐后血糖控制和TIR改善均更优，低血糖事件数量更少（图2）[5,6]。START TWICE DAILY研究表明，既往OAD治疗控制不佳的T2DM患者起始德谷门冬双胰岛素治疗，相较门冬胰岛素30的HbA1c降幅相似，但空腹血糖（FPG）控制更优，且确证性及夜间确证性低血糖风险均显著降低[7]。

图2. BOOST JAPAN研究：起始德谷门冬双胰岛素治疗优于甘精胰岛素U100

转换治疗

BOOST CHINA研究发现，既往使用预混/自混/基础胰岛素控制不佳的T2DM患者，转换为德谷门冬双胰岛素治疗，与门冬胰岛素30相比HbA1c降幅相似，但改善FPG更优、HbA1c安全达标率更高、确证性低血糖风险降低达43%（图3）[8]。INTENSIFY PREMIXI I研究证实，既往预混/自混胰岛素控制不佳的T2DM患者，转换为德谷门冬双胰岛素治疗，与门冬胰岛素30相比在降低HbA1c方面表现为非劣效，在FPG控制和低血糖方面均表现为优效[9]。

图3. BOOST CHINA研究：转换德谷门冬双胰岛素治疗优于门冬胰岛素30

强化治疗

新诊断需要短期强化治疗T2DM患者

最新中国研究发现，在接受短期胰岛素强化治疗的新诊断T2DM患者中，与基础-餐时胰岛素方案相比，德谷门冬双胰岛素治疗控制餐后和空腹血糖疗效相似，但TIR显著更高、血糖波动显著更小、轻度低血糖发生率及低血糖持续时间显著更低（图4）[10]。

*轻度低血糖定义为出现低血糖症状、能自行处理且血糖≤3.9 mmol/L

已诊断需要长期强化治疗T2DM患者

STEP-BY-STEP研究证实，在既往使用基础胰岛素疗效欠佳的T2DM患者中，在进行长期胰岛素强化治疗时，与基础-餐时方案相比，德谷门冬双胰岛素治疗的HbA1c控制相似，但夜间低血糖风险更小，且胰岛素注射次数更少（图5）[11]。

图5. STEP-BY-STEP研究：已诊断T2DM患者应用德谷门冬双胰岛素行长期胰岛素强化治疗优于基础-餐时方案

强化治疗的后续治疗

Özçelik等人开展的真实世界研究显示，T2DM患者从胰岛素强化治疗（基础-餐时1+3方案），转换为德谷门冬双胰岛素治疗，可进一步改善血糖控制，显著降低HbA1c和FPG水平，且低血糖风险显著降低（图6）[12]。另一项真实世界研究同样发现，在成人T2DM患者中，从既往降糖方案转换为德谷门冬双胰岛素治疗与改善血糖控制、较低的基础胰岛素剂量和低血糖发生率相关[13]。

图6. 真实世界研究：从基础-餐时方案转为德谷门冬双胰岛素显著改善血糖控制及降低低血糖风险

基于独特的药理学机制和坚实的循证医学证据，德谷门冬双胰岛素已获得大量国内外指南/共识的推荐和认可，尤其是陆续公布的国内指南/共识给予高度肯定，在T2DM全程均可使用。其中：

起始治疗

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[14]指出，双胰岛素类似物可作为起始胰岛素治疗的方案之一，用于T2DM患者OAD治疗控制不佳的胰岛素起始及转换治疗，并指出目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素。该药一般从0.1~0.2 U·kg-1·d-1开始，于主餐前注射，根据FPG水平调整剂量直至达标。肥胖或HbA1c>8.0%的患者，可选择更高剂量起始。德谷门冬双胰岛素每天1次治疗，剂量达到0.5 U·kg-1·d-1或30~40 U餐后血糖仍控制不佳，或患者每天有两次主餐时，可考虑改为每天注射2次。

《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》[15]推荐，对于2种以上OAD血糖未达标的老年患者，在口服药的基础上德谷门冬双胰岛素每日1次是首选联合治疗之一；对于基础胰岛素疗效欠佳，尤其是单餐餐后血糖高的患者，可调换为德谷门冬双胰岛素；而对于胰岛功能较差或不便于应用基础胰岛素者，德谷门冬双胰岛素每日2次是推荐方案之一。

转换治疗

《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》[16]指出，T2DM患者当基础胰岛素或预混胰岛素治疗不达标时，德谷门冬双胰岛素可作为胰岛素转换治疗方案之一；并指出双胰岛素每日注射1~2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高，在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性。

2021年《基层2型糖尿病胰岛素应用专家共识》[17]推荐双胰岛素类似物德谷门冬双胰岛素作为起始或转换胰岛素治疗方案，并介绍了剂量调整方案：①采用每日1次主餐前注射方案时，通常根据空腹血糖调整剂量直至达标。简易“2-0-2剂量调整法”为：如果血糖达到目标值，则不用调整剂量；如果血糖高于或低于目标值，则剂量增加2 U或减少2 U。②当每日1次注射剂量达到0.5 U·kg-1·d-1或30~40 U/d，餐后血糖仍控制不佳，或患者有两次主餐时，可改为每日2次的注射方案。应根据前3 d的晚餐前血糖水平来调整当天早餐或午餐的注射剂量；根据当天和前2 d的早餐前血糖水平调整当天晚餐前的注射剂量。每日2次注射的给药时间间隔应>4 h。③基础或预混胰岛素治疗的患者为优化胰岛素治疗方案，可转换为德谷门冬双胰岛素治疗。

强化治疗

2021年《德谷门冬双胰岛素临床应用专家指导建议》[18]指出，每日2次德谷门冬双胰岛素治疗方案与基础胰岛素联合1~3针餐时胰岛素方案降低HbA1c效果相当，但注射次数和使用剂量均更少，且仅使用一种胰岛素制剂可避免患者混淆两种胰岛素而导致注射错误，是相对容易操作的强化治疗方案；对于病程长、β细胞功能差的患者，在遵循个体化原则的基础上，酌情考虑采用每日1次或2次的德谷门冬双胰岛素联合餐时胰岛素方案进行强化治疗。

强化治疗的后续治疗

《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021年版）》[19]指出，无论是新诊断还是已诊断T2DM患者，德谷门冬双胰岛素均可作为短期胰岛素强化治疗的后续治疗方案选择之一；并根据之前使用的不同强化方案分别进行了剂量推荐：①强化治疗期间使用基础-餐时胰岛素方案的患者，可考虑转换为每日1~2次德谷门冬双胰岛素治疗；一般以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。②强化治疗期间使用CSII方案的患者，可转换为每日2次德谷门冬双胰岛素治疗，早餐前德谷门冬双胰岛素剂量=CSII早餐前剂量+（6:00~18:00的基础率）+CSII午餐前剂量；晚餐前德谷门冬双胰岛素剂量=CSII晚餐前剂量+（18:00~6:00的基础率）。③强化治疗期间使用预混胰岛素类似物方案的患者，可转换为每日2次德谷门冬双胰岛素治疗，总剂量不变。

四、结语

德谷门冬双胰岛素是全球首个可溶性双胰岛素，在全球上市10年、中国上市逾4年，受到国内外多部指南/共识的推荐。德谷门冬双胰岛素是不同于以往双时相胰岛素的创新型胰岛素制剂，无色澄清、使用前无需混匀，大大简化用法。大量临床研究证实，德谷门冬双胰岛素可以较少的注射次数兼顾空腹和餐后血糖控制，显著降低HbA1c水平，且低血糖发生风险更小，适用于多种临床场景，既往未使用胰岛素或已使用胰岛素的T2DM患者均可从中获益。

参考文献

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3. Heise T, et al. Diabetes Ther. 2014; 5(1): 255-265.

4. 德谷门冬双胰岛素注射液说明书(2020年版).

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6. Tsimikas A, et al. e-Poster Gallery Presentation IDF21-0140.

7. Franek E, et al. Diabetic Med. 2016; 33(4): 497-505.

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12. Özçelik S, et al. Arch Med Sci. 2020; 17(1): 1-8.

13. Fulcher GR, et al. Adv Ther. 2022; 39(8): 3735-3748.

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15. 中国老年2型糖尿病防治临床指南编写组. 中华内科杂志. 2022; 61(1): 12-50.

16. 国家老年医学中心, 等. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(1): 14-46.

17. 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会, 等. 中华全科医师杂志. 2021; 20(7): 726-736.

18. 朱大龙, 等. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(7): 695-701.

19.《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(1): 21-31.

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