近期在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，“早期联合”策略可谓火爆出圈。无论刚刚结束的第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2023），还是第83届美国糖尿病协会科学会议（ADA2023），均举办了关于早期联合话题的焦点辩论。著名糖尿病专家、班廷奖获得者Ralph DeFronzo教授站在正方立场，支持T2DM起始联合治疗[1]。临床上，对于需要起始胰岛素治疗的患者，早期联合同样适用且重要。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）作为全球首个基础胰岛素与长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合制剂，为T2DM起始注射治疗提供了简便新选择。本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授，从学术辩论说起，细细梳理早期注射联合治疗可带来哪些临床获益。
余学锋 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任，内科学教授、主任医师、博士生导师。
中华医学会内分泌分会常务委员，中国医师协会内分泌代谢分会委员，湖北省内分泌学会主任委员，中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长。
《内科急危重症杂志》副主编，《药品评价》常务编委，《临床内科杂志》《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《华科大学报》英文版及《糖尿病天地》编委。
一、越争议越出彩：高端学术辩论令“早期联合治疗”备受关注
Banting奖得主力挺“早期联合”，EASD2023再续辩论精彩
关于T2DM初始治疗策略是单药序贯还是起始联合的争议由来已久，随着循证不断积累、创新降糖药不断问世，早期联合的呼声也越来越高。在ADA2023辩论会上，DeFronzo教授陈述了支持早期联合的观点及论据[1]。在EASD2023辩论会上，南丹麦大学Peter Gaede教授直接以“The more the merrier（更多更快乐）”为演讲题目，再次重申了对早期联合降糖治疗的积极支持，并补充了更多更新证据[2]。两位教授力挺“早期联合”有理有据，现将主要依据归纳总结如下：从理念来看，早期强化降糖可带来长久临床获益，早治疗、早达标可早获益并持久获益，这已获得UKPDS研究长期随访的证实。此外，2019年大型队列研究（The Diabetes & Aging Study）也显示，早期良好血糖控制可减少长期糖尿病大血管和微血管并发症及死亡风险。在发病机制上，针对不同机制的药物联合治疗可纠正T2DM多重病理生理缺陷。VERIFY研究等临床证据证实，早期联合更利于持久降糖，降低治疗失败风险。从临床未满足需求的现状来看，早期联合有助于克服临床惰性、改善治疗困境。基于以上综合考虑，最新国内外权威指南（2023 ADA指南、2023 AACE指南、2020 CDS指南）一致支持，对于诊断时HbA1c水平较高的T2DM患者，可考虑起始联合治疗。
DeFronzo教授表示：“为了最大化发挥起始联合治疗的有效性，在药物的选择上要做更多考量。对于可纠正更多的病理生理缺陷（如胰岛素抵抗、β细胞受损）、可带来心肾获益的药物，值得在起始联合治疗时应用[1]。”这提示，临床上在联合治疗时需考虑不同作用机制的降糖药物之间的合理搭配。
联合不同机制降糖药物可实现“增效减副”
实际上，不同作用机制药物的联合治疗在临床应用中十分广泛，这既包括口服降糖药（OADs）的联合，也包括注射类药物的联合。在T2DM临床实践中，单纯OADs治疗的HbA1c达标率不足一半，注射类药物如基础胰岛素与GLP-1RA则是联合治疗的优化组合。
以德谷胰岛素利拉鲁肽注射液为例，其组分中的德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，有效控制空腹血糖[3]；利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，降低空腹和餐后血糖[4]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液双组分通过机制互补，可覆盖T2DM的多重病理生理机制（图1），协同降糖；而且，副作用相互抵减，胰岛素治疗导致的体重增加更少或减轻，低血糖风险更低，GLP-1RA带来的胃肠道不良反应也更少，真正做到“增效减副”。
图1. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液覆盖T2DM多重病理生理机制
更为可贵的是，在创新工艺的助力下，这种优化组合实现了联合制剂，从而减少注射次数，大大提高依从性。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素与长效GLP-1RA的联合制剂，为早期联合注射治疗带来新模式，充分证据显示其可为T2DM患者带来多重临床获益。
二、简便不简单：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液早期注射联合治疗带来多重临床获益
控糖更高效
全球Ⅲ期临床DUAL系列研究证实，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可实现降糖“增效”，在OADs控制不佳、基础胰岛素控制不佳、GLP-1RA控制不佳的人群中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可使HbA1c进一步下降1.3%~1.9%[5-8]，血糖达标（HbA1c<7%）率最高可达89.9%（图2）[9]。而且，该药的控糖持久性也颇为突出，DUAL Ⅷ研究证实，OADs治疗血糖控制不佳人群起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，相较于甘精胰岛素U100治疗后需要进一步强化治疗的风险降低55%，能够更长期有效地维持血糖控制[10]。该结果支持，对于OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是优于基础胰岛素的起始注射治疗方案，是实现早期血糖控制的新选择。图2. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液实现降糖“增效”
理想的血糖控制除显著降低HbA1c外，还应减少血糖波动，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液一天一次注射，即可24小时有效平稳控制全天血糖。DUAL Ⅴ和DUAL Ⅷ研究事后分析结果显示，对于OADs或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，相较于甘精胰岛素U100组，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组的TIR显著改善；且对于OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，治疗104周后，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组TIR高达90.1%[11]。
副作用更少
基础胰岛素与GLP-1RA联合的“减副”效应也得到了充分的临床研究验证（图3）。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的低血糖风险总体低于基础胰岛素，其在DUAL Ⅸ研究中相较甘精胰岛素U100的低血糖风险降低58%[12]。而且，由于GLP-1RA对食欲的抑制作用减少了能量摄入，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗相较胰岛素治疗具有体重获益。此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液中利拉鲁肽的起始剂量较小，且缓慢递增，因此较GLP-1RA单药治疗的胃肠道不良反应更少[5,13]。改善心血管危险因素
对DUAL Ⅱ、DUAL Ⅴ、DUAL Ⅶ研究的事后分析显示，在基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者中，与基础胰岛素或基础‑餐时胰岛素方案相比，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗，与心血管风险标志物的总体改善相关，包括降糖、减重、改善收缩压、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等心血管危险因素[14]。改善β细胞功能
DUAL Ⅰ研究的子研究分析显示，经OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗在改善胰岛β细胞功能方面优于基础胰岛素，治疗26周后胰岛素分泌率和静态指数（β细胞对餐后葡萄糖变化反应的估计值）均显著提高[15]。依从性更佳
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液一天一次注射，不受进餐时间限制，简化了治疗方案，起始/调整简单方便，在高效控糖同时减少副作用，这些特点均有助于提高治疗依从性和持续性。DUAL Ⅴ研究显示，与甘精胰岛素U100相比，T2DM患者对德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的治疗满意度更高[16]。成本效益高
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是目前我国医保目录中唯一的基础胰岛素GLP-1RA注射液，具有较好的可及性和可负担性。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液医保准入后与基础胰岛素+GLP-1RA自由联合方案比较的长期成本效果分析显示，中国T2DM患者使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可改善长期健康产出，降低各种慢性并发症的累积发生率，增加质量调整生命年，节约总医疗成本，更具药物经济学优势[17]。三、结语
随着EASD2023和ADA2023会议相继举办关于早期联合话题的学术辩论，不同机制药物的早期联合治疗策略（包括OADs以及注射类联合方案）正受到越来越多的支持和关注。基础胰岛素与GLP-1RA机制互补、增效减副，是注射类药物的优化联合方案。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液合二为一，简便而不简单，用于早期注射联合治疗具有多重临床优势，包括控糖更高效、副作用更少、改善心血管危险因素、改善β细胞功能、提高治疗依从性及成本效益更高等，助力T2DM患者从早期注射联合治疗获益更多。
参考文献
1. Are Two Better than One? Initial Combination Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. Presented at 2023 ADA meeting.
2. Early combination therapy in newly diagnosed type 2 diabetes-The more the merrier. Presented at 2023 EASD meeting.
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