编者按：2型糖尿病（T2DM）是一种多因素相关的进展性疾病，单药治疗常常难以有效满足临床需求，大多数患者需要联合治疗才能实现血糖达标。目前，临床上对于糖尿病联合治疗越发重视，从2023 EASD年会上专门设置一场关于“T2DM起始联合治疗：糖尿病是否应像高血压那样？”的辩论中可见一斑。那么，糖尿病领域为何要重视联合治疗？是否应像高血压领域将固定复方制剂（FDC）作为优选方案？在诸多降糖药物中，哪些联合方案展现出治疗优势？FDC的应用前景如何？围绕相关问题，本刊在EASD年会现场采访了北京医院·国家老年医学中心郭立新教授，为我们解答了诸多疑惑。

早期起始联合治疗尤其FDC，能够为T2DM患者带来控糖及诸多获益

郭立新教授：对于T2DM患者来说，采取起始联合治疗策略，还是起始单药治疗进而阶梯治疗策略，取决于患者个体情况，且不同临床医生的观点也不一。当然，T2DM患者若想实现更加早期良好的血糖控制，且持续更长时间的血糖控制达标，相当一部分患者有必要实行早期联合治疗。

01 早期联合治疗尤其FDC优势明显，应视患者情况个体化选择

在高血压领域，早期联合治疗被大力提倡，FDC应用已非常普遍，其最大优势在于经济、便利、患者依从性高、治疗达标率高。实际上，在糖尿病领域，既往研究也已提示早期联合治疗的益处。所以，在必要情况下，T2DM患者可采取早期联合治疗，而选择FDC有助于提高治疗依从性，进而使血糖长期控制达标。从卫生经济学角度考虑，相对于自由联合，FDC可能更加经济，患者更容易接受。

当然，两种方案各有优势。采用自由联合方案，可以根据患者血糖控制情况分别调整单药的剂量，剂量转换较为灵活。而FDC的最大优点就是患者依从性的明显提高，而且，很多FDC中包含的两种甚至多种药物的剂量都经过了优化，故其适用于大多数需要联合治疗的患者。

02 包括FDC在内的早期联合治疗的适用人群

对于相当多的T2DM患者，可以推荐早期联合治疗，甚至选用FDC，以提高治疗依从性。尤其是确诊时空腹和餐后血糖较高以及HbA1c较高的T2DM患者，在生活方式干预的基础上，应该更加早期地进行起始联合治疗。

联合治疗可以考虑更早使用FDC，尤其对于相对年轻、工作阶段的成人T2DM患者，由于工作繁忙，非常容易出现漏服或错服药物情况，采用FDC可使其更加规律或更加高依从地服用药物，进而达到临床预期效果。此外，对于同时存在多种代谢紊乱的T2DM患者，起始联合治疗尤其是FDC，具有更大优势。

SGLT2i/二甲双胍FDC兼具降糖和心肾获益，达格列净二甲双胍缓释片为优选制剂

01 SGLT2i/二甲双胍FDC具有多种治疗优势

对于合并慢性肾脏疾病（CKD）、心血管疾病、心衰或心血管危险因素的患者，应选择SGLT2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗，如果血糖控制仍不达标，应联合二甲双胍作为基础治疗。其中，SGLT2i达格列净和二甲双胍的联合，对于大部分T2DM患者可以起到改善血糖控制、减轻胰岛素抵抗、改善多种危险因素、实现肾脏和心血管保护的作用。二甲双胍和达格列净的联合治疗，尤其是二者的FDC达格列净二甲双胍缓释片，是一个相对优选的口服联合治疗方案。

02 DONATE研究为二甲双胍和达格列净联合治疗提供安全性证据

由我主导的DONATE研究是中国首项也是迄今为止最大规模的SGLT2i真实世界安全性研究，为达格列净提供了坚实的安全性证据。研究共入组3000例受试者，随访时间为24周[2]。其中，2165例（72.4%）患者同时使用了达格列净和二甲双胍，结果发现，二者联合治疗，无论联用还是不联用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）或胰岛素等降糖药，不良事件发生率均较低，尤其是特殊关注的不良事件如尿路感染、生殖道感染、低血糖等发生率很低[3]。去年EASD年会上公布的DONATE研究老年亚组分析发现，达格列净在中国老年糖尿病患者中也表现出良好的安全性和耐受性[4]。

二甲双胍+SGLT2i+DPP-4i的“2-2-4方案”应用广泛且在最新研究中得到验证

01 “2-2-4方案”的作用机制

“2-2-4方案”是一种T2DM口服药物优化联合治疗方案，作用机制协同互补，兼具优化降糖、心肾保护、安全性好等特点。其中，SGLT2i可降低肾糖阈，增加尿糖排泄，在降糖同时可以优化体重控制，也有减轻多种心血管危险因素以及肾脏和心血管的保护作用；二甲双胍临床应用60余年，具有良好的降糖作用和安全性，同时可减轻肝脏以及全身的胰岛素抵抗；DPP-4i通过抑制DPP-4酶对GLP-1/GIP的降解，增加循环中内源性GLP-1/GIP浓度，进而改善胰岛素和胰高糖素分泌障碍，且消化道不良反应较少，对体重影响中等。

02“2-2-4方案”的适用人群

“2-2-4方案”适用于多数T2DM患者，尤其是初始血糖控制不佳（包括空腹和餐后血糖均控制不佳）同时超重或肥胖、存在胰岛素抵抗的患者。另外，该方案也可用于存在肾脏损害如糖尿病肾病以及糖尿病相关心血管病变、心衰的患者中。“2-2-4方案”相对简单，患者接受度良好，依从性较高，降糖效果非常确切，受到很多临床医生和患者的欢迎。

在中国上市的以二甲双胍为基础的FDC中，除了SGLT2i/二甲双胍FDC如达格列净二甲双胍缓释片，还有DPP-4i/二甲双胍FDC如沙格列汀二甲双胍缓释片，是临床应用的便捷选择。

03 EASD 2023最新研究验证“2-2-4方案”的合理性

今年EASD年会上，一项韩国研究探讨了药物初治T2DM患者使用二甲双胍、达格列净和沙格列汀起始三联治疗相较传统阶梯治疗的疗效和耐受性，结果显示该方案可有效降低新发T2DM患者HbA1c，且耐受性更高[6]。该研究与上述专家共识有异曲同工之妙，其采用的治疗方案与共识推荐策略一致，一定程度上也说明该专家共识及推荐的科学性，具有广泛临床基础，被临床实践所验证。

结语：临床需重视糖尿病联合治疗，FDC在糖尿病治疗领域前景可期

郭立新教授：T2DM是一种进展性疾病，虽然目前在其治疗和研究方面已取得重大进展，但不可否认的是，很多糖尿病患者通过生活方式干预和单药治疗，无法实现良好的血糖控制。这种情况下，有必要实施联合治疗，甚至对于起始血糖水平较高、胰岛素抵抗相对严重以及存在其他问题的患者，在一开始就有可能需要联合治疗。

正如高血压治疗中FDC作为优选策略以提高治疗依从性和血压控制达标率一样，很多T2DM患者起始应用FDC可以取得更加良好和长期的HbA1c控制，同时获得更加广泛的降糖外临床获益，且不良反应未增加，安全性相对良好，患者乐于接受。所以，期待FDC在T2DM联合治疗中发挥重要作用，被越来越多的医生和患者所接受。

参考文献

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.

2. Guo L, et al. BMC Med. 2023; 21(1): 212. doi: 10.1186/s12916-023-02906-7.

3. Guo L, et al. 1811-PUB: Real-World Safety of the Combined Use of Dapagliflozin and Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus Patients in China—Post Hoc Analysis of the DONATE Study. ADA Scientific Sessions 2023.

4. Guo L, et al. 547 - Real-world safety of dapagliflozin in elderly patients with type 2 diabetes in China: post-hoc analysis of the DONATE study. SO 38 SGLT2 inhibitors and renal outcomes. EASD Annual Meeting 2022.

5. 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会. 中国糖尿病杂志. 2021; 29(8): 561-570.

6. N Kim, et al. 285 - Efficacy of initial triple combination therapy with metformin, dapagliflozin and saxagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. OP 51 "With a little help from my friends": therapies and combinations. EASD Annual Meeting 2023.

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