编者按：2型糖尿病诊断（T2DM）早期是否应该如同高血压一般进行联合治疗？这个问题历来争议颇多，本届EASD大会上来自丹麦Slagelse医院的Peter Gaede教授与来自奥地利Graz大学的Harald Sourij教授为我们带来了一场精彩的学术辩论。Peter Gaede教授对早期联合治疗持支持态度，提倡从一开始就进行强化治疗，争取从开始便把疾病“吓跑”。而Harald Sourij教授持反对态度，认为过多治疗会弄巧成拙且成本太高。

糖尿病现状

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，随着人们生活水平的提高，糖尿病患者也日益增多。2021年国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，全世界成人糖尿病患者数量约5.37亿，而我国成人糖尿病患者占1/4，约1.41亿，目前跃居世界第一[1]。其中，T2DM占糖尿病患者95%以上，病因包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷或两者兼有。持续的高糖毒性，可以导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍。故而此次辩论针对T2DM治疗策略的探讨，完善了广大临床工作者对糖尿病综合诊疗的思路。

正方观点：新诊断的T2DM患者越早联合治疗越好

Peter Gaede教授以英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）开场，UKPDS旨在探讨T2DM患者代谢控制与并发症的关系，研究历时14年，入选了超过5000例新诊断的T2DM患者，平均随访10年。该研究表明，强化降糖治疗的T2DM患者发生微血管并发症的风险显著低于接受常规饮食控制的患者。在此基础上，又开展了为期10年的试验后观察研究，以评估血糖改善是否持续存在，以及这种治疗是否对大血管结局有长期影响。结果表明，尽管强化降糖治疗和常规饮食干预1年后糖化血红蛋白（HbA1c）差异消失，但在10年的试验后随访期间观察到微血管事件、心肌梗死和全因死亡风险显著降低（图1）。在超重患者中，二甲双胍治疗后的持续获益显而易见[2]。因此，早期联合降糖治疗使HbA1c水平达标对糖尿病相关并发症的预防有长期获益。

2023年美国糖尿病协会指南提出：在已知动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高危、心力衰竭、慢性肾脏病的糖尿病患者中，应优先选择钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），必要时二者联用，以实现HbA1c水平的达标和心肾获益。研究显示，SGLT2i与GLP-1RA联合使用，耐受性好，安全性高[3]。Peter Gaede教授指出目前临床已经有很大比例的患者接受了SGLT2i和GLP-1RA的早期联合治疗。

反方观点：太多治疗会弄巧成拙

Harald Sourij教授提到心血管疾病是T2DM患者的主要负担。Steno-2研究旨在比较强化治疗与常规治疗对T2DM合并微量白蛋白尿患者心血管结局的影响。该研究将纳入患者随机分为由全科医生治疗的常规治疗组（n=80）和由专科医生治疗的强化治疗组（n=80）。结果显示，对于T2DM合并微量白蛋白尿患者，多种危险因素的目标驱动、长期、强化干预可将心血管和微血管事件风险降低约50%[4]。早期联合治疗的重点不在于血糖的控制，而应多关注心血管的获益。多危险因素综合管理固然可改善患者临床结局，但降糖药物本身对心肾结局的影响还不明确。
EDICT研究显示，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效，但是很少有证据表明早期联合治疗在延缓疾病进展方面优于阶梯治疗。VERIFY研究得出结论：首次心血管事件方面，早期联合治疗组与二甲双胍单药起始阶梯治疗组的大血管事件发生率均较低（图2）。就安全性来看，两个治疗组无差异，均显示出良好的耐受性和安全性。因此“是否涉及到过度医疗”的问题值得深思。

TODAY 临床试验选取699例10~17岁的青少年，T2DM病程不超过2年，体重指数（BMI） ≥第85百分位数，接受二甲双胍治疗的糖化血红蛋白（HbA1c）≤8%。患者被随机分入二甲双胍单药组、二甲双胍+罗格列酮组或二甲双胍+强化生活方式干预，平均随访3.9年。结果发现，无论糖尿病治疗如何，患有T2DM的青少年中心血管疾病（CVD）危险因素的患病率均迅速增加[5]。所以，在T2DM早期无论选择单药治疗还是联合治疗，对其心血管结局影响并无明显差异。
在AGING CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH中也提到患有T2DM的老年患者中，约64%需要使用多种药物治疗，但往往依从性差，追究原因包括：药物种类过多、副作用的影响、高成本、健忘等，所以是否早期联合治疗，还需要综合考虑患者依从性问题（表1）。

小结

针对T2DM早期治疗，无论是如Peter Gaede教授所言进行联合、强化治疗，还是如Harald Sourij教授所言早期联合治疗过犹不及，两位教授争论的核心观点都希望在疾病早期控制血糖，反对治疗惰性，助力改善患者预后。多个大型临床研究结果提示，针对糖尿病患者的血糖控制要在早期进行，在避免严重低血糖发生的前提下尽量在较长时间内保持良好的血糖控制，以减少远期并发症的发生[6]。所以无论选择何种方式，都需谨记T2DM早期血糖控制尤为重要，关系到患者长期生活质量，每位临床医生应根据每例患者的具体情况来具体实施治疗方案。

参考文献

【1】占娜,贾丽燕,李博,等. 基于美国糖尿病学会指南“以患者为中心”与中医学“以人为本”对糖尿病综合诊疗的思考[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(06)：564-568. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20230219-00068

【2】Holman, RR, Paul, SK, Bethel, MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEW ENGL J MED. 2008; 359 NEW ENGL J MED. doi: 10.1056/NEJMoa0806470

【3】徐娜,袁慧娟. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2022,14(06)：616-621.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210921-00506

【4】 Gaede, P, Vedel, P, Larsen, N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. NEW ENGL J MED. 2003; 348 NEW ENGL J MED. doi: 10.1056/NEJMoa021778

【5】 Bacha, F, Gidding, S, Caprio, S, et al. Abstract 013: High Prevalence and Rapid Increase of Cardiovascular Disease Risk Factors in Youth with Type 2 Diabetes: The TODAY Study Group CIRCULATION. 2023; 127 CIRCULATION. doi: 10.1161/circ.127.suppl_12.a013
【6】孙明晓,蒋蕾,于冬妮,等. 2型糖尿病患者血糖控制早期个体化治疗策略与达标研究[J]. 中华糖尿病杂志,2013,5(12)：745-749.

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