编者按：近日，糖尿病国际盛会——第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）在德国汉堡落下帷幕。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为本次会议热点之一，内容探讨了其用于儿童和青少年糖尿病患者的疗效和安全性、降糖之外的心肾获益及联合治疗模式等，呈现了从基础到临床的新证据，全面绘制了SGLT2i的进展蓝图，点亮远航之路！本刊有幸邀请北京大学人民医院纪立农教授就相关话题进行专访，现整理精要，供读者赏阅。

EASD年会是糖尿病领域的国际性盛会，内容精彩纷呈，请您介绍一下本次大会呈现了哪些新进展？

纪教授：本次高质量的糖尿病领域盛会共有1万多人参与学术交流，内容精彩不断。会议热点话题除了糖尿病的预防，尤其是与肥胖相关的糖尿病亚型、临床特征及防治策略外，还对糖尿病相关并发症是否应重新分类以及有哪些新的并发症做了深入探讨。除此之外，在1型糖尿病（T1DM）的治疗方面也呈现诸多进展。肥胖依然是大家持续所关注的重点，此次会议公布了在肥胖患者中开展的减重药物的新研究以及探讨糖尿病多样性和精准治疗策略的基础研究。除此，SGLT2i、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等降糖药物的研究进展仍是被重点关注的内容。

SGLT2i是T2DM治疗的核心药物之一，请您谈谈其在治疗中的地位如何？本次大会又带来了哪些新证据？

纪教授：过去的十年里，SGLT2i在糖尿病治疗中取得了丰硕的成果，因其具有强效的心肾保护作用，现已被多个指南推荐为糖尿病治疗的一线用药，在临床中得到非常广泛地应用。随着SGLT2i的优势被不断认可，也引发临床新的思考，如SGLT2i是否可用于儿童和青少年糖尿病患者；SGLT2i与其他新型降糖药物联合使用是否有额外获益。对于上述问题，此次EASD大会上均有一些新的值得关注的研究结果呈现。

首先，T2NOW研究旨在评估SGLT2i在儿童和青少年（10~17岁）T2DM中的疗效和安全性[1]。该研究是一项为期26周的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验和26周的安全性评估延长期，共纳入245例既往二甲双胍和/或胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者（年龄10-17岁），基线糖化血红蛋白（HbA1c）范围为6.5%~10.5%，按1:1:1比例随机将患者分为达格列净5 mg组（n=81）、沙格列汀2.5 mg组（n=88）和安慰剂组（n=76）。达格利净或沙格列汀治疗12周HbA1c≥7%的患者在第14周按1:1随机继续当前的药物剂量或增加到更高剂量（达格列净10 mg或沙格列汀5 mg）治疗。主要终点为第26周时HbA1c水平较安慰剂组的变化。次要终点包括空腹血糖的变化和基线HbA1c≥7%的患者第26周时HbA1c＜7.0%的比例。安全性评估贯穿研究始终。

结果显示，在既往二甲双胍和/或胰岛素的治疗基础上，达格列净治疗26周较安慰剂组显著降低HbA1c达1.03%，且观察1年后HbA1c下降幅度仍显著高于安慰剂组（图1）。在不同基线的亚组中，达格列净在HbA1c方面的获益大体一致。在次要终点方面，达格列净治疗26周较安慰剂组显著降低空腹血糖1.03 mmol/L，观察1年持续有效。常见不良事件发生率与安慰剂相当，未发现新的安全性问题，严重低血糖事件发生率低（表1）。

该研究表明，SGLT2i达格列净可有效降低儿童和青少年T2DM患者的HbA1c和空腹血糖，且安全耐受性良好，这无疑为病情难以控制、进展快的儿童和青少年糖尿病患者的治疗带来新选择。
另一项在亚洲人群开展的研究，旨在评估二甲双胍、SGLT2i和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）初始三联疗法与传统阶梯疗法治疗新诊断T2DM患者的疗效和耐受性[2]。
该研究为一项多中心、随机、为期104周的开放标签试验。纳入年龄≥18岁、HbA1c范围在8.0%~11.0%、未使用降糖药物的新诊断T2DM患者，随机分为三联疗法（TCT，二甲双胍1000 mg，达格列净10 mg，沙格列汀5 mg，每日1次）或常规阶梯疗法（CST，依次为二甲双胍、格列美脲、西格列汀）。主要终点是治疗第104周时，两组HbA1c＜6.5%+无低血糖+无体重增加≥5%+未因不良事件而停药的患者比例。结果显示，治疗104周后，三联治疗组达到主要终点的患者比例为42.5%，显著高于CST组的17.5%（P=0.015）；两组发生低血糖、体重增加≥5%或因不良事件而停药的比例分别为14.9%和59.2%。
该研究表明，对于HbA1c≥8.0%的T2DM患者，起始采用“2-2-4”（二甲双胍+达格列净+沙格列汀）的三联治疗，可更好地综合管理糖尿病患者，即显著降糖、控制体重且安全耐受性良好，为中国糖尿病的治疗提供了新的策略参考。
此外，还有一项前瞻性的、真实世界的多中心研究，分析SGLT2i/GLP-1RA联合治疗与单独使用SGLT2i作为补充治疗的疗效[3]。研究共纳入523名起始达格列净＋口服司美格鲁肽联合治疗的T2DM患者，并与415名单独接受达格列净治疗的患者进行了比较，患者同时有其他降糖药物的治疗背景。结果显示，在6个月的随访中，达格列净＋口服司美格鲁肽组的HbA1c、体重指数和空腹血糖均有明显下降，未增加严重低血糖的发生率。
该研究表明，随访期间KDIGO风险等级评估改变显示，总体人群肾功能下降的风险降低，肾功能下降极低风险的患者数量增加；在达格列净+口服司美格鲁肽组中，超过一半的患者HbA1c水平<6.5%，达到T2DM治疗的“药理学缓解”。

既往多项CVOT已证明SGTL2i对T2DM患者有明确的心肾获益，在这些研究中，大部分患者合并糖尿病，且有使用多种降糖药物的治疗背景。那么，降糖治疗背景用药的种类及数量是否影响SGLT2i的心肾获益呢？

纪教授：降糖药物的使用并不影响SGLT2i的心肾获益。此次EASD大会上发表了达格列净的DELIVER研究事后分析[4]，回顾主要研究结果，其为达格列净改善射血分数保留或射血分数减低型心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者的临床结局（心衰住院、心血管死亡和全因死亡复合终点）提供循证医学证据；此次发表的事后分析显示，在合并HFmrEF/HFpEF的T2DM患者中，达格列净的治疗效果在大多数类型和数量的降糖治疗背景下是一致的，且不受胰岛素治疗的影响。此外，在有磺脲类药物作为基础治疗的患者中，达格列净对心衰的保护作用似乎更强，这仍需进一步研究验证。这些事后分析数据为指南的更新提供了支持，即在心衰患者中不再要求使用二甲双胍作为基础治疗，进一步推动了SGLT2i迈向治疗全心衰的时代。

展望

糖尿病是世界性难题，随着病程进展，其可导致多个靶器官损害，严重影响患者生活质量。未来研究者们将继续探索糖尿病及与其相关的代谢疾病、并发症的可能病因和机制，为糖尿病及相关疾病的治疗寻找新的干预靶点。众所周知，糖尿病往往与多种疾病并存，若降糖药物能同时控制多种疾病状态，如降压、减重、心肝肾获益等也是其发展方向之一。除胰岛素外，目前大多数治疗T2DM的药物多批准用于成年人患者，而儿童和青少年糖尿病具有进展快、难控制的特点，因此，积极探索适合儿童和青少年T2DM患者的药物迫在眉睫。此外，简单灵活的给药方式和更少的给药频率也是未来糖尿病药物的发展方向。

本届EASD年会公布了SGLT2i多项新研究显示，其可通过多种机制发挥优越的心肾保护，不受降糖治疗背景影响，且对儿童和青少年糖尿病、实体器官移植后的糖尿病患者亦有作用。未来SGLT2i将继续走在学术前沿，开拓更广的获益人群和更灵活的治疗策略，造福更多的患者。

参考文献

1.Shehadeh N,et al.Dapagliflozin in children and adolescents (age 10-17 years) with type 2 diabetes.Presented at EASD 2023,SO#691.

2.Kim n,et al.Efficacy of initial triple combination therapy with metformin, dapagliflozin and saxagliptin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial.Presented at EASD 2023,OP#285.

3.Lunati ME,et al.Remission of type 2 diabetes with the oral combo semaglutide + dapagliflozin.Presented at EASD 2023,SO#669.

4.Desai AS,et al.Effects of dapagliflozin in type 2 diabetes and heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction across the background of glucose-lowering therapy in DELIVER.Presented at EASD 2023,OP#171.

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