编者按：第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）于10月2~6日在德国汉堡隆重举行。EASD年会是欧洲规模最大、最负盛名的糖尿病会议，旨在为研究人员和医疗保健专业人士提供分享想法和了解糖尿病领域最前沿的研究和技术、突破性研究成果以及管理方面重大进展的机会。

大会期间，中国自主研发的全球首个过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠的III期RECAM研究[1]核心结果首次亮相，由北京大学人民医院高蕾莉教授现场介绍研究结果、北京大学人民医院纪立农教授对研究予以精彩点评。该研究旨在评估西格列他钠联合二甲双胍用于二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的有效性和安全性。结果显示，西格列他钠联合二甲双胍治疗T2DM患者显著降糖，并显著降低甘油三酯（TG）和游离脂肪酸（FFA）水平、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，且安全耐受性良好。现整理其精要，以飨读者。

大咖直击EASD

西格列他钠联合二甲双胍治疗T2DM患者的RECAM研究，是由纪立农教授牵头在全国多个研究中心共同合作下开展的一项随机、双盲、对照研究，旨在获得西格列他钠与二甲双胍联合使用的循证证据。该研究将二甲双胍治疗后血糖控制仍然不达标的T2DM患者随机分为三组，其中两组接受不同剂量的西格列他钠（32 mg或48 mg）治疗，另一组接受安慰剂治疗，所有患者均接受二甲双胍治疗。研究结果显示，在二甲双胍治疗的基础上，与安慰剂相比，西格列他钠两种剂量治疗均显著改善糖化血红蛋白（HbA1c），且其下降幅度具有临床意义，这为西格列他钠联合二甲双胍治疗提供了循证医学证据。此外，研究还观察到，西格列他钠联合二甲双胍治疗显著改善胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及与胰岛素抵抗相关的代谢异常，如显著降低TG和极低密度脂蛋白（VLDL）水平、升高HDL-C水平。该结果表明，西格列他钠可通过改善胰岛素抵抗，不仅降低血糖，还可改善与胰岛素抵抗相关的代谢异常。值得一提地是，在目前糖尿病的治疗药物中，磺脲类药物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过增加胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖，而改善胰岛素抵抗的药物较缺乏。众所周知，胰岛素抵抗是糖尿病重要的病理生理表现，也是糖尿病发病的原因，且其与糖尿病患者大血管病变风险增加相关，因此，期待有效且安全的西格列他钠可更广泛地应用于临床，通过改善胰岛素抵抗、降糖、调脂等作用造福更多的糖尿病患者。

研究背景

糖尿病是全球发病率最高的一类慢性疾病。流行病学数据显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[2]。二甲双胍是当前各国糖尿病治疗指南推荐的用于治疗T2DM的一线药物，但是由于疾病的进展性质，仍需联合治疗来实现更好的血糖控制及微血管和大血管并发症风险管理。
PPAR是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型。西格列他钠作为一种新型的PPAR全激动剂，可通过激活PPARγ、α和δ，提高机体组织对胰岛素的敏感性和对血糖的吸收利用；促进脂肪酸氧化并减少组织内的脂质蓄积；促进脂质转运和载脂蛋白颗粒转化；同时降低体内炎症反应。西格列他钠已完成两项在初治T2DM患者中开展的单药治疗的III期临床试验和一项在健康受试者中进行的西格列他钠与二甲双胍的药物-药物相互作用（DDI）试验。结果表明，西格列他钠作为一个新型口服药物，单药用于初治T2DM患者可有效降糖，其与二甲双胍联合可能具有机制互补的作用，从而提高糖尿病的治疗疗效，且不增加安全性问题，可能为T2DM的治疗带来安全有效的新选择。基于两项单药III期临床试验结果，西格列他钠于2021年10月在中国获得单药治疗T2DM的上市批准。为进一步探索和确证西格列他钠联合二甲双胍治疗T2DM患者的疗效与安全性，开展了RECAM III期研究。

研究方法

RECAM研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验，旨在评估经饮食、运动和足量二甲双胍单药治疗后血糖控制不佳的T2DM患者采用西格列他钠联合二甲双胍治疗的疗效和安全性。研究纳入HbA1c范围在7.5%~10.5%，且入选前二甲双胍单药治疗至少稳定 8 周（≥1500 mg/天或最大耐受剂量，但最大耐受剂量不应＜1000 mg/天）的T2DM受试者。
符合条件的受试者经过4周的导入期后，按1:1:1比例随机分入三组，即在每天口服二甲双胍的用法用量与导入期相同的基础上分别联合西格列他钠32 mg（n=178）或西格列他钠48 mg（n=177）或安慰剂（n=178），持续治疗24周。
研究主要终点为治疗24周后HbA1c相对基线的变化；次要终点包括12周后HbA1c 、24周后空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和血脂等相较于基线的变化。

主要结果

主要终点：西格列他钠32 mg、48 mg组治疗24周后HbA1c相较于基线下降0.91%、1.14%，且西格列他钠48 mg降低HbA1c的疗效显著优于32 mg，且均显著优于安慰剂组，表明西格列他钠两个剂量组均具有良好的降糖作用，且呈剂量依赖性（图1）。

次要终点：
▶12周HbA1c：西格列他钠32 mg、48 mg组治疗12周后HbA1c相较于基线下降0.72%、0.93%，疗效呈剂量依赖性，且均显著优于安慰剂组（图1），表明西格列他钠两个剂量组的HbA1c在12周就出现明显降低，治疗24周持续下降。
▶空腹血糖/餐后2小时血糖：与基线相比，西格列他钠32 mg、48 mg组治疗12周后空腹血糖分别降低1.30 mmol/L、1.54 mmol/L，餐后2h血糖分别降低2.04 mmol/L、2.11 mmol/L，且在24周时疗效仍然维持，显著优于安慰剂组（图2）。

▶血脂：西格列他钠32 mg、48 mg组治疗12周较安慰剂组显著降低血脂中的TG、FFA和VLDL-C，且呈剂量依赖性，并在24周维持疗效（图3）。同时，研究还发现西格列他钠显著升高HDL-C水平。提示西格列他钠具有调节血脂的作用。

▶胰岛素增敏：事后敏感性分析显示西格列他钠32 mg组和48 mg组显著降低HOMA-IR，提示其具有胰岛素增敏的作用。
▶安全性：总体而言，西格列他钠两个剂量组均显示出较好的安全性和耐受性。西格列他钠两个剂量组的总体不良事件（AE）发生率与安慰剂组基本相当，均以轻度为主；重度AE发生率明显低于安慰剂组（32 mg组2.2%、48 mg组2.8%、安慰剂组5.1%）。
关于特别关注的不良事件，西格列他钠两个剂量组心脑血管事件发生率明显低于安慰剂组，且48 mg组发生率更低；水肿和骨折发生率较安慰剂组有所增加，但发生率在可控范围内；体重变化与安慰剂相当（图4），不增加低血糖风险。

总结

二甲双胍是T2DM患者治疗的一线用药，对于血糖控制不佳的患者应选择联合其他作用机制的药物以期更好地实现血糖控制及并发症管理。西格列他钠是我国自主研发的全球首个PPAR全激动剂，既往研究已显示，其单药用于初治T2DM患者具有良好的降糖效果，与二甲双胍联合可能具有机制互补的作用。此次RECAM研究结果重磅亮相EASD年会，为临床T2DM患者的未来治疗提供了新的选择证据。
RECAM研究显示，西格列他钠联合二甲双胍治疗12周即可显著降低HbA1c、空腹血糖和餐后2小时血糖，并降低TG、FFA以及升高HDL-C，治疗24周持续有效。西格列他钠48 mg组在降低HbA1c和调控血脂方面较32 mg组具有更好的趋势。而且二者联合用药还具有提高胰岛素敏感性的作用，整体安全耐受性良好。
作为全球首个完成确证性Ⅲ期临床试验的PPAR全激动剂，西格列他钠联合二甲双胍显示出良好的临床疗效和安全性，二者联用在降低HbA1c、调节血脂等方面显示出更佳的综合获益，为临床联合用药提供了坚实有力的参考。

参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志. 2021;37(4):311-398.

2.L. Gao,et al.707-A phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of chiglitazar added to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy.

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