编者按：第59届EASD正在德国汉堡隆重召开，本届Camillo Golgi奖项授予了来自德国慕尼黑Helmholtz中心的Stephan Herzig教授。Herzig教授及其团队20年来致力于肥胖及糖尿病慢性并发症的分子代谢调控和相关治疗靶点的研究。当地时间2023年10月4日，Herzig教授以“糖尿病慢性并发症——从经典到新兴”为题，将其团队近些年来取得的重要科研成果进行了汇报，本刊整理如下。

忆往昔，细胞间信息交流、肝脏、禁食相关介质对全身代谢的影响

首先，Herzig教授基于其团队过去20年的研究历程（图1），从最初环磷酸腺苷（cAMP）/糖皮质激素受体（GR）的协同作用、cAMP /过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的协同作用到近些年研究的肝脏对脂蛋白的调控、脂肪变性中的内吞作用等及既往的研究发现，得出一些重要结论：1）内分泌系统不同器官或细胞之间的信息交流在全身代谢中的作用至关重要；2）肝脏在全身代谢和能量稳态的调控中发挥重要作用，尤其是过氧化物酶增殖激活受体-γ共激活子-1α（PGC-1α）蛋白，其代谢紊乱可导致肝脏本身和全身能量失衡；3）禁食相关介质是代谢调控的关键因子，如cAMP和糖皮质激素（GC）等，一旦调控异常则会出现高血糖等病理生理改变，而肝脏依赖于禁食的转录复合物决定了肝内和肝外能量稳态的多个环节。

如何识别糖尿病并发症的细胞内和细胞间信息交流？

随后，Herzig教授提出其研究历程中的第一个挑战：如何识别糖尿病并发症的细胞内和细胞间信息交流？据国际糖尿病联盟（IDF）2022年发布的糖尿病地图来看，全球糖尿病患病率仍在不断而且将继续攀升，糖尿病及其慢性并发症严重影响患者生活质量和寿命，并带来巨大的经济负担，而心血管疾病（CV）死亡占据糖尿病死亡率的半壁江山[1]。因此，针对糖尿病并发症的研究非常必要，而从发现疾病开始就进行及时干预则能预防器官纤维化、衰竭等走上不归路。Stephan Herzig教授及其团队将研究方向从大家熟知的糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病心肾损害扩展至新兴的并发症：器官纤维化、恶性肿瘤和恶病质。

• 纤维化：众所周知，进行性肝脏病变是糖尿病的慢性并发症之一，而肝脏胰岛素抵抗是心血管疾病的决定因素。通过对代谢相关脂肪型肝炎（MASH）的探索发现，MASH的进展是由一个具有“枢纽”特性的交互转录网络控制并逐渐诱导的（图2）。在这一过程中，肝细胞基因组和转录环境的全面改变导致肝细胞特征丧失，肝细胞与肝间质细胞的相互影响加速了肝细胞功能障碍，而且进行性肝病不会在MASH阶段停止，最终将进展为肝硬化和肝细胞癌[2]。

• 恶性肿瘤：恶性肿瘤与糖尿病的关系涉及各种实体瘤，恶性肿瘤被认为是糖尿病的新兴并发症之一，大量流行病学研究证实，糖尿病和肥胖增加肿瘤发生风险[3]。代谢综合征可能通过激素和生长因子（胰岛素、胰岛素样生长因子-1）、脂肪因子（瘦素等）、慢性炎症（肿瘤坏死因子α、白介素-6）及肿瘤燃料（血糖、血脂）等来促进肿瘤的发生发展。Herzig教授团队发现肥胖和糖尿病与肿瘤侵袭性可以通过瘦素信号通路联系起来[4]（图3）。

• 恶病质：糖尿病会导致胰腺癌和结直肠癌患者的生存期缩短、体重减轻、炎症加剧。而合并糖尿病的恶性肿瘤患者恶病质发病率增加，生存率降低，且与初始体重或肿瘤进展无关[5]，可能源于白色脂肪组织的无效能量消耗循环[6]。

糖尿病并发症有哪些潜在的治疗途径?

随后，Herzig教授提出其研究历程中第二个挑战：过去20年的研究发现能否用于糖尿病并发症的治疗，尤其禁食状态相关介质能否为后续治疗提供潜在靶点？Herzig教授进而阐述了其团队对糖尿病并发症潜在治疗靶点的一些研究及发现，并借此展望了糖尿病并发症未来的治疗之路。

• GC调节miRNAs：在高血糖和肥胖的小鼠模型以及人类肝脏中，miR-379以GC/GR依赖的方式上调，其下游会下调细胞膜中脂蛋白受体的表达，从而使肝脏摄取脂质减少，进而使循环中甘油三酯水平升高（图4）。miR-379的肝细胞特异性沉默可显著降低循环中极低密度脂蛋白相关甘油三酯水平[7]。以miRNA为靶点开发的一类全新化合物，或将抑制该基因簇中的一个及以上miRNA，从而有助于糖尿病和肥胖相关并发症的治疗。

• 以肽为基础的抗恶病质治疗之路：Herzig教授研究团队发现，小鼠肿瘤细胞在白色脂肪组织中引发了无效的能量消耗恶性循环，表现为脂质合成和脂肪分解途径同时被诱导，伴随着腺嘌呤核苷-磷酸（AMP）依赖的蛋白激酶（AMPK）的失活。而AMPK不稳定的罪魁祸首是与其相互作用的Cidea蛋白上调，因此Herzig教授团队研发了一种AMPK-Cidea稳定肽——ACIP，通过屏蔽Cidea蛋白对AMPK的作用来改善白色脂肪组织的能量消耗，这也是未来恶病质治疗的模型之一[6]（图5）。

• 禁食相关介质：近年来Herzig教授的研究团队致力于禁食后相关介质的一些分析学研究。在一项模拟禁食的概念验证研究中发现，合并糖尿病肾病的患者在经过周期性禁食后，尿微量白蛋白、胰岛素抵抗、脂质过氧化及衰老标志物均显著得以改善[8]（图6）。

展未来，我们走在大路上

Herzig教授通过对过往20年研究历程的回顾，坚信自己走在正确的道路上，同时也指出这些研究发现还需要未来在临床前和临床研究中进一步验证，其目标是不仅可以预防，更可以有效治疗糖尿病相关慢性并发症（图7）。

参考文献

1. https://diabetesatlas.org/2022-reports/

2. Cell Metab. 2021;33(8):1685-1700

3. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(2):95-104.

4. Cell Metab. 2017;26(6):842-855.

5. Mol Metab. 2023;73:101729.

6. Nat Med. 2016;22(10):1120-1130.

7. EMBO J. 2015;34(3):344-360.

8. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8):2167-2181.

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