编者按：糖尿病患者在治疗过程中容易出现反复的低血糖导致低血糖感知受损（IAH），到目前为止，对IAH的遗传因素的研究仍十分有限。在第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）上的1篇研究旨在通过全基因组关联来确定糖尿病患者IAH的遗传决定因素。本刊邀请中南大学湘雅二医院代谢内分泌科罗说明教授对研究结果进行介绍并予以精彩点评。

IAH研究现状

胰岛素作为糖尿病治疗最重要的方法之一，在糖尿病患者中广泛应用。在长期的治疗过程中容易发生胰岛素相关性低血糖，尤其在1型糖尿病（T1D）患者中多见，反复发作的低血糖容易导致IAH。IAH是指胰岛素治疗后糖尿病患者感知低血糖的能力受损或下降。由于患者识别低血糖发作能力受损，更容易出现严重低血糖症状，如癫痫、昏迷、精神错乱等，同时也会导致患者对低血糖的恐惧增加从而降低胰岛素治疗的依从性[1-2]。因此，早期识别IAH的发生有利于及时进行干预，预防严重低血糖的发生在胰岛素治疗过程中具有重要意义。目前对于IAH的识别主要通过葡萄糖钳夹试验或一系列自主症状的评估[3]。尽管IAH严重影响糖尿病患者的治疗和预后，但如何预防IAH的发生仍待进一步研究。目前主要预防IAH导致的严重低血糖的临床手段是胰岛素替代疗法（如胰岛素类似物和皮下泵）和血糖监测[如持续葡萄糖监测（CGM）][4]。尽管这种方法能减轻低血糖负担，但IAH的发生率仍没有减少。IAH的发生与低血糖事件发生率和反调节功能的完整性有关，IAH的发生危险因素包括反复（夜间）低血糖、低糖化血红蛋白（HbA1c）、缺乏C肽、糖尿病病程长等[5]。临床危险因素是否能够单独解释T1D患者IAH的全部问题尚存疑问，许多T1D患者反复发生低血糖，但并非所有患者都因此而发展为IAH。IAH可能出现在血糖控制较差的患者中，而血糖控制接近正常的患者仍可能发生IAH，这表明IAH发展存在个体差异性或遗传易感性。
到目前为止，对IAH的遗传因素的研究仍十分有限。IAH被认为是当血糖低时中枢神经系统感知、葡萄糖反馈调节受损和交感肾上腺反应减弱导致[6-7]，因此中枢葡萄糖感知、肾上腺素、去甲肾上腺素等相关基因成为有力的研究候选基因。有研究表明下丘脑腹内侧葡萄糖反应神经元需要Kir6.2亚基的KATP通道来感知葡萄糖[8]。Peter Kovacs团队进一步研究T1D患者KCNJ11（Kir6.2）基因Glu23Lys多态性对IAH的影响。然而，无论是否调整IAH的危险因素：年龄、糖尿病病程、C肽和HbA1c，均未观察到Glu23Lys多态性对IAH有显著影响[9]。Pedersen-bjerggaard等人观察到血管紧张素转化酶（ACE）活性和ACE基因D等位基因的存在与T1D患者中严重低血糖高发生率有关[10-11]。然而，Holstein等进一步研究ACE基因I/D等位基因多态性对T1D患者IAH的影响，结果未观察到I/D多态性对IAH有显著影响[12]。Schouwenberg等对可能与IAH相关的遗传因素进行研究，评估了候选基因ADRB1、ADRB2、BNC2、SORCS1、ACE基因变异对T1D患者IAH风险的贡献，发现ADRB2Gly16SNP与IAH之间存在相关性，而其他候选基因与IAH无关[13]。

EASD 2023带来糖尿病患者IAH遗传决定因素的最新发现

今年EASD披露了一项来自荷兰格罗宁根大学医学中心van der Klauw教授的研究，旨在通过全基因组关联来确定糖尿病患者IAH的遗传决定因素并进行荟萃分析。研究纳入三项独立队列包括拉德堡德大学医疗中心T1D队列、T1D异质性生物标志物队列和荷兰2型糖尿病Pearl队列。共纳入1087例T1D患者和1734例2型糖尿病患者。使用葡萄糖钳夹试验改良的荷兰Clarke问卷评分和患者开始感到低血糖症状时的血糖水平进行IAH评估。采用Illumina GSA v1或v3芯片对DNA样本进行基因分型，导入到单倍型参考数据库，使用METAL进行meta分析。研究结果显示在T1D患者中，5号染色体上一个编码为CTC-546K23.1的单核苷酸多态性（SNP）与“你的血糖有多低才会出现低血糖症状”这个问题显著相关（P=3.32e-8）。尽管这个SNP的功能尚未明确，但基因型组织表达（GTEx）数据库(v8)显示CTC-546K23.1在脑组织中的表达显著高于其他组织。在IAH和Clarke问卷评分的荟萃分析中，未发现全基因组显著相关的SNP，但发现了一些潜在有差异的全基因组SNP（P=5e-6），这些主要SNP定位到蛋白质编码基因。对全基因组感兴趣的SNP定位基因进行富集分析，发现一系列潜在富集的京都基因组百科全书(KEGG)和Reactome通路，以及基因本体论（GO）术语。在这些富集的通路中，有涉及神经调节和发育的通路，以及有关肾素-血管紧张素系统的基因。同样，富集GO分析包括神经发育和调节过程以及全身动脉血压的调节。IAH的全基因组关联荟萃分析表明，IAH存在遗传决定因素，但其功能在很大程度上仍然未知。

总结与展望

该研究涉及大规模多人群全基因组学分析的结果，明确了IAH存在遗传决定因素，提供了对IAH遗传基础的新发现。IAH表型较为复杂，主要通过患者主观感受进行评估，该研究使用葡萄糖钳夹试验改良后的荷兰Clarke问卷评分，以及通过患者的血糖水平来确定是否存在IAH，研究结果可靠。若再增加Gold和Pederson-Bjergaard评分评估患者是否存在IAH将会大幅度地增加研究结果准确度。该研究发现了T1D患者5号染色体上一个编码为CTC-546K23.1的SNP与IAH显著相关，该基因在脑组织中高表达，很有可能是IAH的遗传决定因素，后续进行功能学研究将有助于加深对该致病基因的认识。此外，发现了一些潜在的全基因组感兴趣的SNP，这些基因富集于神经调节、发育调节、全身动脉血压调节通路，与低血糖后机体反应密切相关，也值得进一步研究。对这些潜在的易感基因的进一步研究有利于我们进一步理解IAH的潜在机制，早期识别易发IAH的人群并及时进行干预，并为未来靶向治疗提供方向。

（参考文献略）

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