近日，欧洲心脏病学会《ESC 2023糖尿病患者心血管疾病管理指南》（以下简称“ESC糖尿病新指南”）重磅发布[1]。基于优越的循证证据，ESC糖尿病新指南给予新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮最高级别推荐，用于2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者以降低心血管事件和肾衰竭风险。以ESC糖尿病新指南为依托，非奈利酮作为T2D相关CKD“金三角”治疗（降压-控糖-降尿蛋白）基石药物的地位进一步夯实。为何非奈利酮受到如此高的重视程度？且听南方医科大学南方医院薛耀明教授进行深入解析。

一、ESC糖尿病新指南：非奈利酮获ⅠA级推荐，以降低T2D合并CKD患者肾心风险

T2D患者合并CKD，不仅会增加其进展为终末期肾病（ESRD）的风险，而且心血管疾病患病及死亡风险均升高，严重影响预后和生活质量。在2023 ESC糖尿病新指南中，基于在T2D合并CKD患者中的充分循证医学证据，非奈利酮获得最高级别推荐，以降低患者心肾风险[1]。

推荐T2D合并CKD患者*在RASi基础上加用非奈利酮，以降低心血管事件和肾衰竭风险（ⅠA），详见图1。

*CKD包括估算肾小球滤过率（eGFR）>60 ml/min/1.73m2伴尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥300 mg/g或eGFR 25~60 ml/min/1.73m2伴UACR≥30 mg/g的患者。

图1. ESC糖尿病新指南推荐在RASi基础上加用非奈利酮

指南的“T2D患者心血管疾病管理”核心流程图和“T2D合并CKD患者降低心肾风险药物治疗”流程图中，均标注了非奈利酮的Ⅰ类用药地位（图2、图3）。非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来心血管和肾脏的双重获益，且获益独立于降压及降糖治疗，其用药地位与血压控制、SGLT2i并列为三大Ⅰ类药物。

图2. T2D患者心血管疾病管理核心流程图

图3. T2D合并CKD患者降低心肾风险治疗流程图

ESC糖尿病新指南的发布，进一步确定了糖尿病相关CKD综合管理“金三角”的治疗新格局，并夯实了非奈利酮的基石地位。

二、糖肾治疗开启“金三角”时代：新型MRA进一步完善T2D相关CKD综合管理

T2D相关CKD疾病负担沉重，我国患者人数超过3100万[2]。多种疾病因素促进糖尿病相关CKD的发生、进展及不良预后，尽管强化多因素干预控制血糖、血压等危险因素，仍有巨大残余风险导致CKD进展和不良心血管结局的发生。目前认为，血流动力学因素、代谢因素和炎症/纤维化因素是引发T2D相关CKD进展的三大驱动因素，因而多途径干预成为理想治疗选择。然而，长久以来，临床缺乏针对该人群的有效且安全的抗炎抗纤维化药物，直至近两年来，新型MRA非奈利酮在全球范围内包括美国、欧盟、中国等相继上市，从而改变了这一治疗困境，打开T2DM相关CKD治疗新格局。

非奈利酮通过高选择性强效拮抗盐皮质激素受体（MR）过度活化，抑制炎症及纤维化，是目前唯一有直接肾心获益的非甾体MRA，在以RASi、SGLT2i为代表的血压、血糖管理策略基础上，填补了抗炎抗纤维化治疗空白，助力改善蛋白尿管理，从而升级T2D相关CKD综合管理新模式，RASi+SGLT2i+非甾体MRA的“金三角”时代已经来临（图4）。

图4. 非奈利酮开启T2D合并CKD综合管理“金三角”时代

本次2023 ESC糖尿病新指南发布，在“T2D合并CKD患者降低心肾风险药物治疗”流程图中明确列出：血压控制、SGLT2i与非奈利酮并列为Ⅰ类药物，从权威指南高度肯定了“金三角”综合治疗新模式以及非奈利酮的重要作用。

三、创新机制：非奈利酮直击本质，精准抗炎抗纤维化

MR分布于肾心多种组织细胞，MR过度活化是肾病进展和心血管风险增加的关键因素，而传统治疗手段如RASi无法充分阻断MR过度活化，直接阻断MR过度活化成为推动T2D相关CKD治疗升级的关键靶点。非奈利酮是全球首个用于治疗T2D相关CKD的新型MRA，具有创新非甾体高选择性结构，能够全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，兼具疗效和安全性。

与传统甾体类MRA不同，非奈利酮基于MR作用通路定向研发，通过对数百万种化合物进行高通量筛选而来，在分子结构、理化特性以及药理学特点方面更具优势（图5）[3-6]：

结构及效力优势：非奈利酮为非甾体、大块状立体结构，与MR受体空间立体结合，对MR拮抗效力更高，因此抑制炎症和纤维化作用更强；

药效学优势：高选择性、高结合效力、肾心平衡分布1:1、半衰期短且无活性代谢产物等药理学特性，使得非奈利酮能强效精准抑制肾脏和心脏MR过度活化导致的炎症和纤维化，兼顾肾心双重获益，兼具疗效与安全性；

安全性更佳：性激素相关不良反应以及高钾血症风险更低。

图5. 非奈利酮的理化特性及药理学优势

四、循证支撑：非奈利酮获ESC糖尿病新指南最高级别推荐的依据是什么？

非奈利酮之所以能获得最高级别推荐，是基于充分且优越的循证支持，主要包括关键性Ⅲ期临床试验（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究[7-9]，这在ESC糖尿病新指南第九章的“慢性肾病和糖尿病”管理中也进行了详细描述。

这些研究结果证实，在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RASi）基础上，给予非奈利酮治疗可为T2D相关CKD患者带来进一步显著获益，主要包括：

肾脏获益：显著降低肾脏事件复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%或肾病死亡）风险达23%[9]；显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）达32%[10]；显著降低肾衰竭风险达16%[9]；显著降低终末期肾病风险达20%[9]。

心血管获益：显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%[9]；显著降低新发心衰风险达32%[11]；显著降低心血管死亡或心衰住院风险达21%[11]；显著降低新发房颤/房扑风险达29%[12]。

尤为可喜的是，亚组分析表明，非奈利酮治疗中国人群肾脏复合终点（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾病死亡）风险显著降低41%，降幅远高于整体人群的18%，具有更显著的肾脏获益（图6）[13]。这可能与非奈利酮阻断高盐引起的MR过度活化相关，国人盐摄入量普遍偏高，可能从这种新型MRA中获益更多。

图6. 非奈利酮在中国人群肾脏获益更佳

五、结语

随着新型非甾体MRA的出现，糖尿病相关慢性肾病治疗得以进一步完善，在以RASi为代表的血压管理和以SGLT2i为主的血糖管理基础上，联合非奈利酮治疗可针对MR过度激活的病理生理本质，其独特机制填补了抗炎抗纤维化治疗空白，进一步显著降低蛋白尿的同时改善肾心结局，推动T2D相关CKD治疗升级迈入“金三角”时代。近日发布的2023 ESC糖尿病新指南给予非奈利酮最高级别推荐，进一步夯实了其在糖肾治疗“金三角”模式中的基石药物地位。目前，非奈利酮已被纳入医保，可及性提高，临床应用前景广泛。

参考文献

1. Marx N, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Aug 25: ehad192. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.

2. Pan X, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 15; 13:892860.

3. Amazit L, et al. J Biol Chem. 2015; 290(36): 21876-21889.

4. kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 271-305.

5. Yang P, et al. Metabolism. 2016; 65(9): 1342-1349.

6. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2021; 42(2): 152-161.

7. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.

8. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.

9. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.

10. Bakris GL, et al. Presented at 2021 ASN meeting.

11. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021 AHA meeting.

12. Filippatos G, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 78(2): 142-152.13. Zhang HT, et al. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. Poster #SA-PO273 Presented At ASN 2022.

专家简介

薛耀明 教授

南方医科大学南方医院

教授，主任医师，南方医院内分泌代谢科主任

中华医学会糖尿病学分会常委及微血管并发症学组组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委

广东省医学会糖尿病分会主委

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会足病学组组长

广东省中西医结合学会创面处理专业委员会主委

广东省医学会内分泌分会常委

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