编者按
糖尿病神经病变是以高血糖诱发机体代谢障碍、导致神经系统病变为特征的糖尿病常见慢性并发症之一。其可累及周围神经、中枢神经及自主神经系统，造成感觉和运动功能障碍、自主神经调节异常，严重影响患者的健康和生活质量。尽管已有多种治疗选择，但疗效有限，机制不清、诊断滞后等问题依然制约着临床管理的进一步优化。在2025年4月7~10日曼谷举办的2025年国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病大会上，本期特别邀请国际知名神经病变专家Dr. Rayaz Malik教授，围绕糖尿病神经病变的发病机制、临床诊疗现状、表观遗传学最新研究进展以及个体化治疗前景，展开深度对话。
《国际糖尿病》
糖尿病神经病变被认为是糖尿病最为痛苦的并发症之一。您最近的研究显示，这种病变可能与表观遗传年龄的加速相关。请问您能否解释这种关联背后的生物学机制？是否存在可用于预测糖尿病性神经病变疾病进展的表观遗传标志物？
Rayaz Malik教授：坦率的讲，我是在同事Giuseppe Lauria教授的邀请下，加入了由欧盟“地平线计划”（Horizon Europe）资助的大型研究团队——PROPANE联盟。该联盟专注于研究糖尿病性神经病变（包括有痛和无痛性）的机制。我们的研究对象涵盖了来自德国杜塞尔多夫和英国曼彻斯特的糖尿病患者群体，构成了一个大规模的患者队列。我们对这些糖尿病患者的神经病变进行了全面的表型分析，并进一步深入探讨了其表观遗传学特征。我之所以致力于这项研究，是因为目前我们对疼痛性糖尿病神经病变的潜在机制了解仍然有限。实际上，目前被批准用于治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物，几乎都是二三十年前开发的，最初适应证主要是癫痫或抑郁症，并非专门针对神经性疼痛。
在该研究中，我们注意到与疼痛性糖尿病神经病变相关的多种生物学变化，包括端粒长度的缩短、特定循环因子水平的异常，以及T淋巴细胞和粒细胞群体的改变。这些观察结果暗示疼痛性糖尿病神经病变可能与加速衰老过程有关联。这一发现具有双重意义：一方面，疼痛性糖尿病神经病变患者可能天生携带与衰老相关的生物标志物；另一方面，持续的慢性疼痛本身也可能促进或加速机体的衰老过程。
此外，通过对同一患者群体进行的DNA甲基化分析，我们发现有两到三个基因呈现低甲基化状态（而非高甲基化），这一差异可以有效区分有痛与无痛性糖尿病神经病变患者。这为我们进一步理解疼痛性神经病变的分子机制提供了新的视角，并为未来开发更具针对性的治疗方案奠定了基础。
《国际糖尿病》
结合您在糖尿病神经病变领域的研究工作，请您分享下目前糖尿病神经病变治疗中的经验与挑战？
Rayaz Malik教授：我自早期便投身于该研究领域。实际上，我首次接触糖尿病神经病变是在医学院学习期间，大约三四十年前。自那时起，我便一直致力于此领域的研究。因为我深信该领域尚存诸多未解之谜，特别是在疼痛性糖尿病神经病变方面。据大多数欧洲或美国的研究显示，约20%的糖尿病患者会经历疼痛性神经病变，这一比例在长期患病的糖尿病患者中可能更高。但我们在中东海湾地区的研究发现，这一比例更高，甚至达到了35%～40%。
什么是疼痛性神经病变？这是一种患者会感到烧灼样疼痛、脚部麻木的疾病，严重时会影响睡眠，甚至引发抑郁。很多人对这种病症所带来的痛苦程度知之甚少。遗憾的是，在临床实践中，我们往往没有积极去询问和识别这类症状，导致漏诊。临床医生也经常未能主动询问和识别这类症状，从而造成了漏诊的现象。这种情况让我想起了在伟哥（Viagra）面世之前，医生们也很少主动询问勃起功能障碍，因为当时没有治疗手段。但一旦有了解决方案，整个局面就变了。疼痛性神经病变也是类似的情况。目前的治疗手段，我认为疗效只能算是“中等”。而诊断其实很简单：我只需要问一句，“你脚疼吗？是双侧的吗？晚上会更严重吗？” 这基本就可以做出初步诊断。
目前FDA批准的常用治疗疼痛性糖尿病周围神经病变的药物虽有一定疗效，但总体效果有限。正如我们在治疗头痛时服用扑热息痛，疼痛可能会完全消失。然而，在糖尿病神经病变的情况下，即使使用这些药物，也只有大约一半的患者能够实现疼痛减轻50%，这表明疗效并不令人满意。鉴于糖尿病神经病变疼痛治疗所面临的挑战以及现有药物的局限性，迫切需要开发新的、更为有效的治疗药物。
与此同时，我们也需要改进诊断手段。我们知道疼痛来源于小神经纤维的异常信号，然而，目前我们常用的检测方法，例如单丝试验和反射测试，主要聚焦于大神经纤维的检测，对小神经纤维的异常信号检测则缺乏直接意义。为此，我们开发并推广了一种名为“角膜共聚焦显微镜”（Corneal Confocal Microscopy, CCM）的技术。这是一种非常简单的检查方法，通过扫描眼睛即可成像小神经纤维。如今，借助人工智能技术，目前我们可以在几分钟内获取神经损伤的情况，并分析其可能原因。特别值得一提的是，近年来CCM在中国的销量已超过世界其他任何地区。在中国的多家顶级医学中心，CCM正被广泛应用于糖尿病神经病变以及帕金森病、痴呆等神经退行性疾病的早期诊断中，显示出极大的应用潜力与研究热情。
《国际糖尿病》
除了现有的药物治疗，未来在疼痛性糖尿病神经病变治疗上有哪些值得期待的新进展？
Rayaz Malik教授：为了更有效地治疗疼痛性糖尿病神经病变，作为医生，我们必须采取更为前瞻性和策略性的方法。个体化精准诊疗虽被广泛提倡，但在实际临床实践中，除了少数癌症治疗领域外，其应用并不普遍。在门诊中，若要实现精准治疗，首要任务是明确诊断为疼痛性糖尿病神经病变，并识别出多个关键的干预靶点——涵盖末梢伤害感受器、外周神经、脊髓（包括上行通路与下行抑制通路）以及中枢神经系统（大脑）。不同药物在达到最大疗效时作用的靶点部位各异，但在临床实践中，我们很少系统地考虑这些靶点之间的差异。
目前，我们正在进行一项研究，旨在通过电生理指标，例如H反射的速率依赖性衰减（RDD），来识别那些更有可能对度洛西汀产生良好反应的患者。这类患者通常经历的疼痛主要源于脊髓下行抑制通路功能障碍。通过识别并匹配主要的疼痛机制，我们能够将度洛西汀的治疗响应率从传统的30%~50%提升至70%。因此，这应该成为我们个体化治疗策略中的常规实践。
此外，一些新型治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物正在不断涌现。例如，Crisugabalin是一种钙离子通道调节剂，其对电压门控钙通道的亲和力是普瑞巴林的23倍，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人糖尿病周围神经痛，虽然目前尚未获得美国FDA认证，该药可迅速缓解糖尿病周围神经病变患者的疼痛，特别是在许多传统药物需要2~3周才能见效的情况下，为患者提供了更快的症状缓解，降低了因疗效延迟而引发的依从性问题。
另一个备受瞩目的新药是Suzetragine，其作用机制是阻断伤害感受器上的NaV1.8型电压门控钠通道。该药物最近获得了FDA的批准，用于管理急性疼痛，并且目前正处于治疗疼痛性糖尿病神经病变的临床研究阶段。
目前，仍有4~5类机制各异的新药正在研发中。这对于临床医生来说是重大利好，因为现阶段FDA批准用于治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物仅有四种：普瑞巴林、度洛西汀（2004年获批）、他喷他多（2012年获批）以及8% 辣椒素贴剂（2020年获批）。新药的加入无疑将为个体化精准治疗提供更丰富的工具和选择。
结语
糖尿病神经病变作为一种常被忽视但高度致残的并发症，其发病机制正逐步从单纯神经损伤向更复杂的炎症反应、表观遗传改变等方向延伸。现有治疗亟需更新换代，未来个体化分型、AI辅助诊断与新型靶向药物的应用，将成为突破关键。
2 comments
糖尿病神经病变是以高血糖诱发机体代谢障碍、导致神经系统病变为特征的糖尿病常见慢性并发症之一。其可累及周围神经、中枢神经及自主神经系统，造成感觉和运动功能障碍、自主神经调节异常，严重影响患者的健康和生活质量。尽管已有多种治疗选择，但疗效有限，机制不清、诊断滞后等问题依然制约着临床管理的进一步优化。在2025年4月7~10日曼谷举办的2025年国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病大会上，本期特别邀请国际知名神经病变专家Dr. Rayaz Malik教授，围绕糖尿病神经病变的发病机制、临床诊疗现状、表观遗传学最新研究进展以及个体化治疗前景，展开深度对话。
《国际糖尿病》
糖尿病神经病变被认为是糖尿病最为痛苦的并发症之一。您最近的研究显示，这种病变可能与表观遗传年龄的加速相关。请问您能否解释这种关联背后的生物学机制？是否存在可用于预测糖尿病性神经病变疾病进展的表观遗传标志物？
Rayaz Malik教授：坦率的讲，我是在同事Giuseppe Lauria教授的邀请下，加入了由欧盟“地平线计划”（Horizon Europe）资助的大型研究团队——PROPANE联盟。该联盟专注于研究糖尿病性神经病变（包括有痛和无痛性）的机制。我们的研究对象涵盖了来自德国杜塞尔多夫和英国曼彻斯特的糖尿病患者群体，构成了一个大规模的患者队列。我们对这些糖尿病患者的神经病变进行了全面的表型分析，并进一步深入探讨了其表观遗传学特征。我之所以致力于这项研究，是因为目前我们对疼痛性糖尿病神经病变的潜在机制了解仍然有限。实际上，目前被批准用于治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物，几乎都是二三十年前开发的，最初适应证主要是癫痫或抑郁症，并非专门针对神经性疼痛。
在该研究中，我们注意到与疼痛性糖尿病神经病变相关的多种生物学变化，包括端粒长度的缩短、特定循环因子水平的异常，以及T淋巴细胞和粒细胞群体的改变。这些观察结果暗示疼痛性糖尿病神经病变可能与加速衰老过程有关联。这一发现具有双重意义：一方面，疼痛性糖尿病神经病变患者可能天生携带与衰老相关的生物标志物；另一方面，持续的慢性疼痛本身也可能促进或加速机体的衰老过程。
此外，通过对同一患者群体进行的DNA甲基化分析，我们发现有两到三个基因呈现低甲基化状态（而非高甲基化），这一差异可以有效区分有痛与无痛性糖尿病神经病变患者。这为我们进一步理解疼痛性神经病变的分子机制提供了新的视角，并为未来开发更具针对性的治疗方案奠定了基础。
《国际糖尿病》
结合您在糖尿病神经病变领域的研究工作，请您分享下目前糖尿病神经病变治疗中的经验与挑战？
Rayaz Malik教授：我自早期便投身于该研究领域。实际上，我首次接触糖尿病神经病变是在医学院学习期间，大约三四十年前。自那时起，我便一直致力于此领域的研究。因为我深信该领域尚存诸多未解之谜，特别是在疼痛性糖尿病神经病变方面。据大多数欧洲或美国的研究显示，约20%的糖尿病患者会经历疼痛性神经病变，这一比例在长期患病的糖尿病患者中可能更高。但我们在中东海湾地区的研究发现，这一比例更高，甚至达到了35%～40%。
什么是疼痛性神经病变？这是一种患者会感到烧灼样疼痛、脚部麻木的疾病，严重时会影响睡眠，甚至引发抑郁。很多人对这种病症所带来的痛苦程度知之甚少。遗憾的是，在临床实践中，我们往往没有积极去询问和识别这类症状，导致漏诊。临床医生也经常未能主动询问和识别这类症状，从而造成了漏诊的现象。这种情况让我想起了在伟哥（Viagra）面世之前，医生们也很少主动询问勃起功能障碍，因为当时没有治疗手段。但一旦有了解决方案，整个局面就变了。疼痛性神经病变也是类似的情况。目前的治疗手段，我认为疗效只能算是“中等”。而诊断其实很简单：我只需要问一句，“你脚疼吗？是双侧的吗？晚上会更严重吗？” 这基本就可以做出初步诊断。
目前FDA批准的常用治疗疼痛性糖尿病周围神经病变的药物虽有一定疗效，但总体效果有限。正如我们在治疗头痛时服用扑热息痛，疼痛可能会完全消失。然而，在糖尿病神经病变的情况下，即使使用这些药物，也只有大约一半的患者能够实现疼痛减轻50%，这表明疗效并不令人满意。鉴于糖尿病神经病变疼痛治疗所面临的挑战以及现有药物的局限性，迫切需要开发新的、更为有效的治疗药物。
与此同时，我们也需要改进诊断手段。我们知道疼痛来源于小神经纤维的异常信号，然而，目前我们常用的检测方法，例如单丝试验和反射测试，主要聚焦于大神经纤维的检测，对小神经纤维的异常信号检测则缺乏直接意义。为此，我们开发并推广了一种名为“角膜共聚焦显微镜”（Corneal Confocal Microscopy, CCM）的技术。这是一种非常简单的检查方法，通过扫描眼睛即可成像小神经纤维。如今，借助人工智能技术，目前我们可以在几分钟内获取神经损伤的情况，并分析其可能原因。特别值得一提的是，近年来CCM在中国的销量已超过世界其他任何地区。在中国的多家顶级医学中心，CCM正被广泛应用于糖尿病神经病变以及帕金森病、痴呆等神经退行性疾病的早期诊断中，显示出极大的应用潜力与研究热情。
《国际糖尿病》
除了现有的药物治疗，未来在疼痛性糖尿病神经病变治疗上有哪些值得期待的新进展？
Rayaz Malik教授：为了更有效地治疗疼痛性糖尿病神经病变，作为医生，我们必须采取更为前瞻性和策略性的方法。个体化精准诊疗虽被广泛提倡，但在实际临床实践中，除了少数癌症治疗领域外，其应用并不普遍。在门诊中，若要实现精准治疗，首要任务是明确诊断为疼痛性糖尿病神经病变，并识别出多个关键的干预靶点——涵盖末梢伤害感受器、外周神经、脊髓（包括上行通路与下行抑制通路）以及中枢神经系统（大脑）。不同药物在达到最大疗效时作用的靶点部位各异，但在临床实践中，我们很少系统地考虑这些靶点之间的差异。
目前，我们正在进行一项研究，旨在通过电生理指标，例如H反射的速率依赖性衰减（RDD），来识别那些更有可能对度洛西汀产生良好反应的患者。这类患者通常经历的疼痛主要源于脊髓下行抑制通路功能障碍。通过识别并匹配主要的疼痛机制，我们能够将度洛西汀的治疗响应率从传统的30%~50%提升至70%。因此，这应该成为我们个体化治疗策略中的常规实践。
此外，一些新型治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物正在不断涌现。例如，Crisugabalin是一种钙离子通道调节剂，其对电压门控钙通道的亲和力是普瑞巴林的23倍，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人糖尿病周围神经痛，虽然目前尚未获得美国FDA认证，该药可迅速缓解糖尿病周围神经病变患者的疼痛，特别是在许多传统药物需要2~3周才能见效的情况下，为患者提供了更快的症状缓解，降低了因疗效延迟而引发的依从性问题。
另一个备受瞩目的新药是Suzetragine，其作用机制是阻断伤害感受器上的NaV1.8型电压门控钠通道。该药物最近获得了FDA的批准，用于管理急性疼痛，并且目前正处于治疗疼痛性糖尿病神经病变的临床研究阶段。
目前，仍有4~5类机制各异的新药正在研发中。这对于临床医生来说是重大利好，因为现阶段FDA批准用于治疗疼痛性糖尿病神经病变的药物仅有四种：普瑞巴林、度洛西汀（2004年获批）、他喷他多（2012年获批）以及8% 辣椒素贴剂（2020年获批）。新药的加入无疑将为个体化精准治疗提供更丰富的工具和选择。
结语
糖尿病神经病变作为一种常被忽视但高度致残的并发症，其发病机制正逐步从单纯神经损伤向更复杂的炎症反应、表观遗传改变等方向延伸。现有治疗亟需更新换代，未来个体化分型、AI辅助诊断与新型靶向药物的应用，将成为突破关键。
2 comments
京公网安备 11010502033361号
发布留言