研究背景：T1D不只是自身免疫问题，超重和肥胖也可能加速疾病进展

T1D是一种以胰岛β细胞自身免疫性破坏为主要特征的疾病，一旦进入临床阶段，患者通常需要终身胰岛素治疗，并长期面对血糖管理及急慢性并发症带来的疾病负担。随着对T1D自然病程认识的不断深入，目前已经明确，T1D并非在临床诊断时突然发生，而是在症状出现之前经历持续数年甚至更长时间的临床前过程。通过胰岛自身抗体和代谢指标，可以识别尚未发生临床糖尿病但已处于不同疾病阶段的高风险人群；与此同时，疾病修饰治疗也已被证实能够在部分高风险个体中延缓疾病发生或进展。然而，这类干预并非对所有人有效，保护作用也难以长期维持，因此，寻找更多可能影响T1D进展的可干预因素，对于进一步延缓疾病发生具有重要意义。

在这一背景下，BMI和肥胖逐渐进入T1D研究视野。既往TrialNet PTP队列研究发现，在胰岛自身抗体阳性人群中，较高的BMI累积暴露，即同时反映超重程度及持续时间与进展至3期T1D风险升高相关，而且这种关联独立于年龄、性别和自身抗体负荷。儿童人群中的研究进一步支持这一观点：青少年糖尿病环境决定因素（TEDDY）研究发现，生命早期快速体重增长与从胰岛自身免疫向3期T1D进展相关，尤其是在首先出现GAD抗体的儿童中；其他国际队列也发现，BMI升高与T1D更早发病有关。此外，孟德尔随机化研究支持儿童期体型或BMI升高可能对T1D风险产生因果影响，系统综述和Meta分析则进一步显示，儿童超重或肥胖与T1D风险之间存在剂量-反应关系。

研究设计：聚焦833例超重或肥胖的T1D高风险人群

本研究基于国际T1D研究网络TrialNet的PTP前瞻性观察队列。2004年3月至2025年7月，共识别8038例处于T1D临床前0、1或2期的参与者，最终纳入833例基线超重或肥胖、胰岛自身抗体阳性且随访期间至少完成3次BMI测量的受试者。儿童采用美国CDC年龄别BMI百分位标准，超重定义为第85～＜95百分位，肥胖为≥第95百分位；成人超重定义为BMI 25～＜30 kg/m²，肥胖为BMI≥30 kg/m²。T1D分期中，0期为单一、经确认的胰岛自身抗体阳性；1期为多种胰岛自身抗体阳性且OGTT正常；2期为多种胰岛自身抗体阳性并伴糖代谢异常；3期为临床T1D。

研究根据随访期间BMI是否恢复正常，将参与者分为BMI正常化组和持续超重/肥胖组，采用Cox比例风险模型分析BMI正常化与进展至3期T1D风险的关系，并校正基线年龄、BMI z评分和T1D分期。同时，研究进一步按照年龄、性别及T1D疾病阶段进行分层分析，并结合胰岛素敏感性、胰岛素抵抗及β细胞功能等代谢指标探索可能机制。

研究结果：BMI恢复正常，与临床T1D风险降低48.4%相关

833例受试者中，随访期间共有26.8%的受试者BMI下降至正常范围，其余73.2%持续处于超重或肥胖状态。整个队列中位随访时间为4.1年。BMI恢复正常者基线年龄更小（17.1岁 vs 25.5岁，P＜0.001），BMI z评分也更低（0.956 vs.1.585，P＜0.001）。在校正年龄和BMI z评分后，BMI正常化组还表现出更低的BMI多基因评分、更高的Matsuda指数、更低的HOMA-IR以及更高的口服处置指数，提示这部分人群具有相对更有利的代谢特征。两组阳性胰岛自身抗体数量则没有显著差异。

未经调整分析显示，BMI恢复正常者进展至3期T1D的风险显著较低（HR=0.652，P=0.022）。进一步校正基线年龄、BMI z评分和T1D分期后，这种关联更加明显，HR降至0.516（P＜0.001）。也就是说，与持续处于超重或肥胖状态相比，BMI恢复正常与进展至临床T1D的风险降低48.4%相关。

考虑到临床T1D发生前的高血糖本身可能造成体重下降，研究还进行了进一步分析，将出现血糖异常的2期T1D作为结局，以减少反向因果关系的影响。结果显示，BMI正常化同样与进展至2期T1D风险降低相关：未经调整HR为0.631（P=0.001），调整后HR为0.641（P=0.003）。这一结果进一步支持BMI正常化与较低T1D进展风险之间关联的稳定性。

青少年获益最明显，而且存在明显的年龄和性别差异

BMI正常化与T1D风险之间的关系并不是在所有人群中都相同。分层分析显示，在＜18岁的儿童和青少年中（n=421），BMI恢复正常与3期T1D风险降低显著相关，调整后HR为0.500（P=0.004）；而在≥18岁的成人中（n=412），这一关联并未达到统计学显著性（P=0.130）。按性别分析，男性中BMI正常化与风险降低显著相关（HR=0.466，P=0.005），女性总体则未达到统计学显著性。

进一步结合年龄和性别后，这种差异更加突出。在＜12岁男孩中，BMI正常化与3期T1D风险显著降低相关（n=140，HR=0.272，P＜0.001），相当于风险下降约72.8%；而＜12岁女孩中并没有观察到明显关联（P=0.870）。到了12～18岁，情况出现变化：女孩中BMI正常化与风险降低显著相关（n=73，HR=0.232，P=0.043），而同年龄段男孩中未达到统计学显著性（P=0.246）。在成年男性和女性中，则均没有发现显著关联。

此外，BMI正常化的关联并不局限于基线仅为超重的人群。在基线超重者中，BMI恢复正常与3期T1D风险降低相关（n=436，HR=0.599，P=0.035）；在基线肥胖者中，这种关联更为明显（n=397，HR=0.282，P=0.007）。值得注意的是，即使没有完全恢复至正常BMI，仅仅从肥胖下降至超重，也与较低的3期T1D风险相关（调整后HR=0.360，P＜0.001）。

BMI正常化并非影响所有阶段，1期之后的关联更加明显

研究进一步按照T1D自然病程分析BMI正常化的影响。对于基线处于0期T1D的参与者，即仅存在单个经确认的胰岛自身抗体，BMI正常化与从0期进展至1期之间的关联没有达到统计学显著性，校正年龄和BMI z评分后P=0.051。也就是说，目前的结果并不能明确支持BMI正常化能够阻止最早期胰岛自身免疫进一步建立。

然而，一旦进入多个胰岛自身抗体阳性的阶段，结果发生明显变化。基线处于1期的311例参与者中，BMI正常化与进展至2期风险降低显著相关，调整后HR=0.620（P=0.010）；在基线已经处于2期的150例参与者中，BMI正常化与进展至临床3期T1D的风险降低关系更加明显，调整后HR=0.347（P=0.003）。

这一结果提示，BMI正常化可能对胰岛自身免疫最初出现的影响相对有限，但当自身免疫已经建立、并开始伴随代谢异常时，体重和代谢状态的重要性可能逐渐增加。随着疾病由1期进入2期、再由2期发展至临床T1D，胰岛素抵抗和β细胞压力不断增加，此时超重或肥胖带来的额外代谢负担可能进一步加速β细胞功能恶化。因此，BMI正常化与风险降低之间的关联，在T1D临床前病程的后半程表现得更加明显。

研究讨论：自身免疫之外，“代谢压力”可能是推动T1D进展的重要因素

本研究一个重要意义在于，它将关注点从“BMI升高是否增加T1D风险”进一步推进到了“BMI恢复正常是否与风险下降相关”。既往TrialNet、TEDDY及其他队列已经较为一致地发现，体型较大与3期T1D进展风险升高相关；TEDDY研究还发现，在已经存在胰岛自身免疫的儿童中，较多中高强度身体活动与较低的疾病进展风险相关。这些结果共同提示，T1D虽然以自身免疫为核心，但疾病进展轨迹并不一定完全由免疫因素决定，代谢相关的可改变暴露同样可能参与其中。

年龄和性别差异可能进一步帮助理解这种关系。既往TrialNet分析发现，BMI升高的不利影响在＜12岁男孩和年龄较大的女孩中更加明显，而此次研究发现BMI正常化的潜在获益也主要集中在相似人群。研究提出，一种可能的解释与青春期身体组成变化有关：青春期前男孩BMI升高可能更直接反映脂肪蓄积，而青春期后男孩BMI升高可能越来越多地受到瘦体重增加影响；相比之下，青春期及青春期后的女孩BMI增加可能更能反映脂肪增加。因此，在不同年龄和性别人群中，BMI反映脂肪负荷及其相关代谢压力的能力可能有所不同。

研究对代谢指标的探索性分析则为潜在机制提供了进一步线索。当模型加入胰岛素敏感性/抵抗以及β细胞代偿相关指标后，BMI正常化与T1D进展风险降低之间的统计学关联总体有所减弱，其中口服处置指数的影响尤其明显。虽然这种分析并不能证明这些指标发挥了中介作用，但结果与一种可能机制相吻合：BMI下降可能改善胰岛素敏感性，从而降低β细胞为维持正常血糖所需要承担的分泌负荷，进而减轻自身免疫背景下的β细胞压力。

除了胰岛素抵抗和β细胞应激，既往研究还提出脂肪组织相关炎症、脂肪因子失调以及肠道微生物改变等多种可能途径。因此，本研究支持未来进一步探索针对肥胖或肥胖相关通路的T1D预防策略，包括生活方式干预、结构化运动以及药物治疗。不过需要强调的是，这是一项观察性研究，研究结果证明的是BMI正常化与较低T1D进展风险之间存在关联，并不能直接证明主动减重可以预防T1D。要回答这一问题，仍需要进一步开展针对T1D高风险人群的前瞻性干预试验。

本研究也存在一定局限性：仅26.8%的参与者BMI恢复正常，部分亚组样本量有限；随访间隔为6～12个月，难以准确确定BMI变化时间；同时缺少系统的生活方式、减重药物和减重手术信息，因此无法明确BMI正常化的具体原因。此外，研究人群以非西班牙裔白人为主，结果在其他种族和族裔人群中的适用性仍需进一步验证。

该研究提示，T1D进展除自身免疫外，也可能受到代谢负担影响。对于胰岛自身抗体阳性且超重或肥胖的人群，BMI恢复正常与临床T1D风险降低48.4%相关，且而且这一关联主要见于儿童和青少年，并在T1D从1期向2期、2期向3期进展过程中表现得更加明显。未来仍需通过干预性临床试验验证减重能否降低儿童高危人群的T1D进展风险，并进一步明确潜在机制及获益人群。

参考文献：Redondo MJ, Cuthbertson D, Gupta R, et al. BMI Normalization Is Associated With Lower Risk of Progression to Type 1 Diabetes, Primarily in Youth. Diabetes Care. 2026;49(9):1–9. doi:10.2337/dc26-0833. fileciteturn0file0L2-L16

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