低血糖症（Hypoglycemia）是一组由多种病因引起的以血中葡萄糖浓度过低为特点的综合征。临床表现为交感神经兴奋和（或）中枢神经系统症状，出现症状时血中葡萄糖浓度过低、补充葡萄糖后上述症状缓解（Whipple三联征）。2023年8月26~27日，在第3届内分泌与代谢性疾病防治前沿学习班上，北京大学人民医院内分泌科任倩副教授分享了少见病因低血糖症的诊治。

任倩 副教授

北京大学人民医院

在美国内分泌协会制定的成人低血糖症诊疗指南[1]中，将低血糖症患者分为两大类：①疾病缠身或正在使用药物的患者；②看似比较健康的患者（表1）。这两类患者出现低血糖的常见病因不太相同。这种分类方式令人耳目一新，更容易让临床医生有的放矢地进行低血糖的病因诊断。

表1. 成人发生低血糖的原因

一、疾病缠身或正在使用药物的患者

第一大类低血糖患者的特征是疾病缠身或正在使用药物，此类人群发生低血糖的病因主要包括药物、严重系统性疾病、激素缺乏以及非胰岛细胞肿瘤4种。由于会上讨论的是少见病因低血糖症的诊治，任倩副教授重点介绍了其中两种。

01 药物

降糖药物导致的低血糖很常见，少见的是一些非降糖药物也可能会导致低血糖发生。在JCEM发表的一项荟萃分析中，报告了2696例非降糖药物引起的低血糖病例，合计药物种类164种[2]。任倩副教授也分享了一例在北京大学人民医院内分泌科治疗的甲巯咪唑导致低血糖的典型病例。含有巯基的药物有时会诱导机体产生胰岛素自身抗体，胰岛素抗体和血液中大量的胰岛素分子结合，当解离时就会出现严重低血糖发作。在其治疗方面，除了去除诱因之外，还包括糖皮质激素治疗。

02 非胰岛细胞肿瘤

非胰岛细胞肿瘤导致的低血糖主要是因为分泌胰岛素样生长因子2（IGF2）所致。任倩副教授分享了一例在北京大学人民医院治疗的巨大骶骨尤文肉瘤导致低血糖的典型病例以及国外文献报道的经典病例（图1）[3]。

图1. 肿瘤产生的IGF-2效应的自分泌、旁分泌和内分泌途径，以及典型的IGF2瘤患者

二、看似比较健康的患者

第二大类低血糖患者的特征是看起来还比较健康。此类人群发生低血糖的病因包括胰岛细胞瘤、非胰岛细胞瘤性胰源性低血糖综合征（NIPHS）、胃旁路术后低血糖，胰岛素抗体、胰岛素受体抗体、胰岛素受体基因突变或胰岛素受体后信号通路相关基因突变等。任倩副教授重点分享了如下几种病因。

01 胰岛细胞瘤和NIPHS

任倩副教授分享了一例在北京大学人民医院内分泌科治疗的一例典型的胰岛细胞瘤病例。另外，对于NIPHS，最早报道这一特殊表型的学者来自美国梅奥诊所[4]。这种特殊表型存在性别差异，男性为主，最典型的临床特征为“餐后低血糖，而空腹血糖正常”。这些患者甚至延长禁食时间也不会出现低血糖，72小时饥饿试验阴性。而在餐后低血糖发作时，均有Whipple三联征，只是症状轻重不同。患者可出现低血糖导致的颤抖、出汗、视力模糊、复视，严重者甚至发生意识障碍。胰腺病理学检查发现存在弥漫性胰岛受累，伴有胰岛细胞增生，如胰岛肥大，并伴有深染的细胞核。由于NIPHS发生率远低于胰岛细胞瘤，因此大部分文献为描述“餐后低血糖”病例报告，NIPHS病因和发病机制一直是未解之谜。

02 胃旁路术后低血糖

在曾行上消化道手术的患者中，5%~37%有餐后低血糖症状。这些症状多出现在餐后1~2小时。目前认为可能与迷走神经相关，导致胃排空和小肠吸收营养物质的常规生理和时间关系受到影响，以及胰岛素释放的异常。减重手术，尤其是胃旁路手术后可能出现低血糖，见于0.1%~0.3%的患者。任倩副教授分享了一例在北京大学人民医院内分泌科治疗的典型病例，该患者诊断后使用阿卡波糖和生玉米淀粉缓解了低血糖发作。

03 胰岛素抗体

胰岛素抗体导致的低血糖如图2所示。任倩副教授分享了一例在北京大学人民医院内分泌科治疗的典型病例。

图2. 胰岛素抗体导致的低血糖

04 胰岛素受体基因突变导致的低血糖

胰岛素受体基因突变导致的低血糖在青少年和成人患者中能够见到的类型主要是Rabson-Mendenhall综合征（表现为唇厚、鼻根宽、鼻尖球形、眼距增宽、耳位大、耳位低、腭弓高等面部畸形特征；血糖特征如图3所示）[5]和A型胰岛素抵抗。

图3. 文献报道的Rabson-Mendenhall综合征病例的血糖特征

三、总结

任倩副教授通过病例讨论形式展现了这些少见病因的低血糖症的诊治过程，讨论了非降糖药物导致的低血糖、IGF2导致的低血糖、胰岛细胞瘤/非胰岛细胞瘤性胰源性低血糖、胃旁路术后低血糖以及罕见遗传性疾病导致的低血糖等。希望通过这些病例的展示，能够帮助临床医生在临床工作中开拓关于低血糖症的诊断和鉴别诊断思路。

参考文献：

1. Cryer PE, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(3): 709-728.

2. Murad MH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(3): 741-745.

3. Dynkevich Y, et al. Endocr Rev. 2013; 34(6): 798-826.

4. Service FJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(5): 1582-1589.

5. Chrzanowska J, et al. Acta Diabetol. 2023; 60(3): 449-453.