编者按：糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病常见的并发症，发病率逐年上升。酮体是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物，近年来，酮体在DKD防治中的作用日益受到关注。在2023年9月8～9日广州市举办的中华医学会糖尿病学分会2023年糖尿病微血管并发症学术会议上，来自天津医科大学朱宪彝纪念医院的常宝成教授，以“糖尿病肾脏病防治新探索：酮体在肾脏病变中的作用”为话题进行了精彩讲述。

酮体的代谢调控

酮体（KBs）包括乙酰乙酸（20%）、β-羟丁酸（β-OHB，78%）和丙酮（2%），在葡萄糖缺乏时酮体可以代替葡萄糖为机体供能。肝线粒体内生成的酮体是循环中酮体的主要来源，其限速酶是HMGCS2。酮体的代谢主要在肝外线粒体和细胞质中完成，分别用于氧化供能和合成脂肪、胆固醇。
成人隔夜空腹状态下，血酮体浓度约为0.1~0.4 mM，禁食2天后达到1~2 mM，禁食约5天后达到新稳态，此时酮体浓度为7~10 mM，酮症酸中毒时约为15 mM。
HMGCS2是酮体生成的限速酶，其转录受Foxa2的影响，Foxa2活性受胰岛素、胰高糖素分泌的调节。进食后，胰岛素信号通过Thr156磷酸化，导致Foxa2失活，抑制Foxa2靶基因表达，抑制肝脏脂质代谢和糖异生。禁食后，血浆胰岛素水平下降，胰高血糖素水平上升，激活腺苷酸环化酶，导致抑制p300活性的负调节因子SIK2受抑制，p300对Foxa2 Lys259的乙酰化增加，促进Foxa2靶基因表达，肝脏脂质代谢和糖异生增强。胰高血糖素还可激活脂肪酶，促进脂肪分解，加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多。
另外，酮体的肾小管重吸收也是血酮体水平的重要调控因素。酮体回吸收依赖于近端肾小管腔侧的SMCT1及SMCT2。其中SMCT1在近端肾小管S3段高表达，高亲和力转运酮体。酮体在肾小球自由滤出后，80%以上可被近曲小管重吸收，仅有<1%的酮体被分泌到尿液中。饥饿状态时，肾脏重吸收酮体增加，以满足肾脏的能量需求[1]。

生理性酮体对肾脏代谢的影响

研究表明[2]，丙酮增加离体肾脏糖异生和氧耗量；动物研究证实，饥饿时乙酰乙酸可为大鼠肾脏提供能量[2]，乙酰乙酸易被大鼠肾脏吸收，且乙酰乙酸浓度越高，对氧化供能的占比越高，5.0 mM时供能66.8%，大鼠禁食48h后，低浓度乙酰乙酸为大鼠供能的效应减弱，但较高浓度乙酰乙酸仍持续为大鼠供能，5.0 mM时供能47%。β-OHB通过抑制氧化应激[3]、减轻高血糖引起的足细胞衰老和损伤[4]，发挥肾脏保护作用。另外，动物研究发现[5]，β-OHB治疗显著减轻肾脏肥大，改善蛋白尿，改善肾小球细胞外基质积聚及肾小球基底膜增厚。

生酮治疗对DKD的保护作用

生酮饮食（KD）是一种以高脂肪、低碳水化合物为主，辅以适量蛋白质和其他营养素的饮食方案。KD中碳水化合物的供给量占供能比＜10%。作为一种饮食治疗方法，KD在DKD的治疗也进行了相关研究。一项研究[6]评估了极低碳水化合物生酮饮食（VLCKD）治疗肥胖和轻度肾功能衰竭患者的有效性和安全性。研究共纳入38例CKD2期（eGFR 60~89 ml/min），54例肾功能正常者（eGFR≥90 ml/min），给予碳水化合物20~50 g/day、蛋白质1~1.4 g/kg、脂质15~30 g/day；观察3个月，研究结束时，平均减重幅度接近初始体重的20%，脂肪量显著减少，27.7%的轻度肾功能不全患者在KD干预后肾功能恢复正常。该研究结果表明，在医疗专业人员的监督下进行VLCKD对肥胖患者（包括轻度肾损伤患者）而言是一种有效和安全的减重方法。动物研究结果表明[7]，KD改善缺血诱导的急性肾损伤，降低血尿素氮（BUN）和肌酐，缓解缺血诱导的热休克蛋白70的增加。此外，KD还可通过改善氧化应激和炎症反应，对肾脏纤维化等慢性肾损伤也有明显改善作用。
DKD患者肾脏能量代谢重编程，脂肪分解代谢受抑制，酮体氧化供能增加，补充酮体可通过阻断mTORC1信号改善肾损伤。SGLT2抑制剂可使血液及肾脏酮体水平增加，通过促进酮体诱导的mTORC1抑制，发挥对DKD的保护作用。

2型糖尿病患者体内β-羟丁酸浓度与DKD风险呈J型关联

常宝成、杨菊红教授团队进行了一项研究[8]，探讨2型糖尿病（T2DM）患者循环β-OHB与DKD风险的关系。共纳入1388例T2DM患者。将研究对象分为高β-OHB组（0.31~1.00mM）和正常β-OHB组（0.02~0.30mM），正常β-OHB组根据β-OHB四分位数（Q）分为4个亚组。结果表明，高β-OHB组患者年龄更小（P=0.003），糖尿病病程更短（P=0.001），HbA1c更高（P<0.001），舒张压（DBP）高于正常β-OHB组（P=0.018）。高β-OHB组的DKD患病率高于正常β-OHB组（43.3% vs. 33.3%，P=0.041）。
Q4组（β-OHB：0.12~0.30 mM）的DKD患病率最低（P=0.001）。回归分析显示，在校正其他危险因素后，相对于Q4亚组，前3亚组DKD风险更高[OR（95%CI），Q1：2.30（1.62~3.26），Q2：1.80（1.23~2.62），Q3：1.63（1.10~2.41）]。
多变量校正限制性立方样条（RCS）显示，β-OHB与DKD风险呈J型相关（图1），β-OHB在0.083~0.309 mM时DKD风险更低（图1A），β-OHB在0.183 mM时风险最低（OR=0.63，95%CI：0.52~0.77）。β-OHB在0.083~0.469 mM范围内，白蛋白尿（ADKD）风险降低（图1B），提示β-OHB可能对蛋白尿有更好的保护作用。上述结果提示，T2DM患者血酮体水平与DKD风险呈J型关联，血β-OHB在0.12~0.30 mM范围内，DKD患病风险较低。

常教授、杨教授团队还应用肾小管特异性Slc5a8基因敲除小鼠，观察了肾脏酮体代谢与DKD发病的关系，介导酮体重吸收的SMCT1在维护近端肾小管能量代谢中发挥重要作用，特异性敲除后可导致肾脏β-OHB减少，肾小管上皮细胞能量代谢重塑，参与DKD发病[9]。

酮体代谢在肾保护中的作用还存在争议

关于酮体在肾保护中的作用尚存在矛盾之处（主要是体外实验结果）。长期以来，酮体一直被认为是糖尿病中不受欢迎的代谢物，因为它们与危及糖尿病患者生命的酮症酸中毒有关。酮症酸中毒作为糖尿病的急性并发症，可引起急性肾损伤。另外，体外实验发现，β-OHB水平升高可增加肾小管上皮细胞内TGF-β1含量，胶原蛋白I、IV表达增加，促进EMT发生[10]。高浓度β-OHB干预肾小管细胞，激活TGF-β/smad3通路，导致细胞增殖能力下降，细胞内胶原含量增加[11]。

结语

酮体在DKD防治中的作用值得关注，酮体对肾脏的保护作用可能与其浓度有关，适度提高酮体水平可能对肾脏有保护作用。

专家简介

常宝成 教授

医学博士，主任医师

博士生导师

主要社会兼职：

中国医师协会内分泌代谢科医师分会  常委

天津中西医结合学会内分泌专业委员会  主任委员

天津糖尿病学会  副主任委员

留学日本京都大学。主持包括国家自然科学基金、天津市慢病重大专项等课题11项。国内外期刊发表论著200余篇，主编参编著作等11部。2次荣获天津市科技进步二等奖，获天津市优秀科技工作者、津门医学英才、天津名医等称号。

参考文献

1.Review3.314 Diabetes Metab Res Rev. 2017 Jul;33(5).

2.Weidemann MJ, Krebs HA. Biochem J. 1969;112(2):149-166. doi:10.1042/bj1120149

3.Shimazu T, Hirschey MD, et al. Science. 2013;339(6116):211-214.

4.Fang Y, Chen B, et al. Kidney Int. 2021;100(5):1037-1053.

5.Kidney Int. 2021 November ; 100(5): 1037-1053.

6.Bruci A, Tuccinardi D, et al. Nutrients. 2020;12(2):333.

7.Life Sci. 2022 Jan 15;289:12022.

8.Ying L,Jingyu W, Baocheng Ch, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 1-10.

9.Guo Z, Juhong Y, Baocheng Ch，et al. Nephrol Dial Transplant. 2023;gfad173.

10.Zhang D.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Feb;300(2):E287-95. 

11.Guh JY. Kidney Int. 2003 Dec;64(6):2041-51.

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