作为新一代超长效基础胰岛素类似物，甘精胰岛素U300因具有控糖疗效更持久平稳、低血糖风险更低的特点，成为糖尿病患者胰岛素治疗的更优选择[1-4]。那么，在真实世界或接近真实临床实践的环境下，特别是在中国2型糖尿（T2DM）人群中甘精胰岛素U300临床应用效果到底如何？

2023年国际糖尿病联盟（IDF）大会于12月4～7日在线上盛大召开，吸引了来自世界各地的医疗人士，分享、交流糖尿病领域的最新研究数据和进展。在本次大会上，中国INITIATION研究及其亚组分析结果[5-6]重磅公布，在接近真实临床实践环境下，胰岛素初治以及从其他基础胰岛素转换的血糖控制不佳的中国T2DM患者人群，起始甘精胰岛素U300治疗带来全新中国证据！我们十分荣幸邀请到该研究牵头专家——天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授为大家带来解读与点评。

中国INITIATION研究及其亚组分析亮点抢先看

• 在血糖控制不佳的中国T2DM患者中，甘精胰岛素 U300治疗24周可显著降低HbA1c水平达0.91%，且低血糖风险较低。
• 无论胰岛素初治还是基础胰岛素转换的T2DM患者，甘精胰岛素 U300治疗24周均可使HbA1c显著下降（分别为1.38%和0.68%）。
• 无论胰岛素初治还是基础胰岛素转换的T2DM患者，甘精胰岛素 U300治疗的低血糖发生风险均较低。

研究简介

中国INITIATION研究是一项为期24周、前瞻性、干预性、单臂、多中心、IV期研究。入组接受甘精胰岛素U300治疗的T2DM成年患者包括：（1）接受≤2种稳定剂量的口服降糖药物（OADs）治疗且血糖控制不佳（HbA1c 7.5%～11.0%）的既往未使用过胰岛素的患者；（2）接受其他基础胰岛素治疗且血糖控制不佳的患者（HbA1c 7.5%～11.0%）；（3）接受其他基础胰岛素血糖控制可，但频繁出现低血糖或研究者认为低血糖风险增加的患者。主要终点是HbA1c自基线至第24周的变化，次要终点包括空腹血糖（FPG）和自我监测血糖（SMBG）的变化、低血糖及不良事件等。

研究共纳入受试者568例，其中男性占57.7%，平均年龄（标准差）为56.2（10.6）岁，平均糖尿病病程为9.87（6.52）年，基线时平均HbA1c为8.49（1.18）%。其中，191人既往未使用过胰岛素，377人从其他基础胰岛素转换。两个亚组人群基线特征如表1所示。

表1. 亚组基线特征

Insulin-naive为胰岛素初治者，BI-switcher为基础胰岛素转换治疗者

研究结果

甘精胰岛素 U300治疗24周时，HbA1c较基线下降0.91%

在总研究人群（包括胰岛素初治和基础胰岛素转换）中，甘精胰岛素 U300治疗第12及24周时HbA1c、FPG水平均较基线期显著下降。其中，自基线期至24周时HbA1c和FPG分别下降 0.91（0.05）%和1.48 （0.09）mmol/L， P值均＜0.0001；同时7点SMBG曲线各时间点血糖数据均较基线显著下降（图1）。

图1. 平均HbA1c（A）和FPG（B）自基线至第12周和第24周的变化，7点SMBG曲线（C）

*代表最小二乘均数差（SE），**代表均数差（SE）；SE=标准误差

甘精胰岛素 U300治疗低血糖发生风险较低

在24周甘精胰岛素 U300治疗期间，全天任意时间发生至少1次确证性低血糖（<3.0 mmol/L）患者比例为7.5%，夜间发生至少1次确证性低血糖（<3.0 mmol/L）患者比例为2.7%。3例（0.5%）患者发生严重低血糖事件（表2）。

表2. 在24周治疗期间至少发生1次低血糖事件的患者比例和低血糖事件发生率

（总研究人群）

亚组分析结果

无论胰岛素初治还是基础胰岛素转换的T2DM患者，甘精胰岛素 U300治疗均可使HbA1c显著下降

甘精胰岛素 U300治疗第24周时，与基线期相比，两个亚组HbA1c均显著下降，其中胰岛素初治亚组下降1.38（0.09）%、基础胰岛素转换亚组下降达0.68（0.05）%，差异均有统计学意义（P<0.0001）；同时两个亚组FPG水平均较基线显著下降，分别下降2.68（0.13）mmol/L和0.88（0.12）mmol/L，差异均有统计学意义（P<0.0001，图2）。

图2. 两个亚组平均HbA1c（A）和FPG（B）自基线至第24周的变化；

*代表均数差（SE），**代表最小二乘均数差（SE）；SE=标准误差

基线和第24周平均每日基础胰岛素剂量，胰岛素初治亚组分别为13.395 U（0.188 U/kg）和23.048 U（0.319 U/kg）；基础胰岛素转换亚组分别为18.557 U（0.266 U/kg）和27.090 U（0.385 U/kg）。

无论对于胰岛素初治还是基础胰岛素转换的T2DM患者，甘精胰岛素 U300治疗的低血糖发生风险均较低

在24周甘精胰岛素 U300治疗期间，各亚组低血糖发生情况见表3。

表3. 在24周治疗期间至少发生1次低血糖事件的患者比例（两个亚组人群）

大咖点评

陈莉明教授

天津医科大学朱宪彝纪念医院

为了更好地满足临床治疗需求，基础胰岛素研发仍在不断前进。近年来走进临床实践的新一代超长效基础胰岛素类似物甘精胰岛素U300，相较甘精胰岛素U100可更好地模拟生理基础胰岛素分泌、降糖疗效更持久平稳、变异度更小。既往EDITION AP研究[7]已证实甘精胰岛素U300在包括中国在内的亚太地区患者中的控糖疗效和安全性。该研究是一项III期、RCT研究，主要针对OADs控糖不佳的患者，并未纳入基础胰岛素转换的患者，且缺乏在真实世界或接近于真实的临床实践环境下甘精胰岛素U300在中国人群中应用的相关研究数据。

中国INITIATION研究是全球首个完全聚焦中国患者的甘精胰岛素U300临床研究，是一项前瞻性、干预性、单臂、多中心、IV期研究。该研究的第一亮点是入组人群更加宽泛，除了胰岛素初治患者以外，还纳入了基础胰岛素转换治疗（包括既往控糖不佳和控糖可但低血糖频发或风险增加）的患者，研究结果可填补中国T2DM人群在既往基础胰岛素控制不佳转换为甘精胰岛素U300治疗方面的证据空白。第二亮点是作为上市后的IV期研究，在更加接近真实的临床实践环境下进行，除了入组标准相对宽泛，如在基础胰岛素转换人群入组条件中，纳入由研究者评估血糖控制可但频繁出现低血糖或低血糖风险增加的患者以外，该研究的现场随访时间设定为2个月、3个月、半年，也更贴近临床诊疗实践。

本研究结果再次验证了甘精胰岛素U300在中国人群中的疗效和安全性。第24周时HbA1c水平较基线显著下降0.91%，其中胰岛素初治亚组和基础胰岛素转换亚组分别下降1.38%和0.68%，胰岛素初治亚组的HbA1c降低幅度与EDITION AP研究中国亚组人群相似。值得注意的是，在这项入组人群更为复杂、接近真实世界的IV期研究中，甘精胰岛素U300在安全性方面表现依然突出，有临床意义（2级）或严重（3级）低血糖发生率较低，全天任意时间发生至少1次确证性低血糖（＜3.0 mmol/L）患者比例为7.5%，夜间发生至少1次确证性低血糖（＜3.0 mmol/L）患者比例为2.7%；568例患者中，3例（0.5%）患者发生严重低血糖事件。

综合亚太EDITION AP、中国INITIATION研究等上市前、后研究结果，甘精胰岛素U300在中国胰岛素初治、基础胰岛素转换人群中均显示出一致的、良好的疗效和安全性。当然，在这些研究中我们也发现了一些基础胰岛素应用所面临的问题。首先，中国T2DM患者的基础胰岛素起始时机偏晚，中国INITIATION研究入组的OADs控制不佳、胰岛素初治患者糖尿病病程长达近8年，其基线HbA1c高达8.86%，FPG高达10.31 mmol/L，说明基础胰岛素起始治疗时机存在延迟。其次，尽管甘精胰岛素U300等新一代超长效基础胰岛素带来了更优的控糖效果，但仍需要注意进行积极充分的剂量滴定，例如本研究中总研究人群甘精胰岛素U300平均起始剂量为0.24 U/（kg·d），24周时逐渐调整至0.36 U/（kg·d），每日平均剂量约从16 U调整到26 U。在研究结束时，患者的平均HbA1c为7.58%，这意味着虽然甘精胰岛素U300在研究中表现出了明确的控糖效果，但其剂量调整仍有进一步可优化的空间，在充分的剂量调整下，可实现更好的控糖效果。

总之，这项上市后IV期中国INITIATION研究，不仅验证了既往EDITION AP研究的结果，而且为其他基础胰岛素转换甘精胰岛素U300治疗带来了首个中国循证。基于充分的循证证据，2023年最新亚太指南明确推荐，超长效胰岛素作为起始基础胰岛素的优选方案[8]。中国INITIATION研究结果进一步增加中国医生和患者的治疗信心，有助于减轻患者对胰岛素治疗相关低血糖反应的顾虑，使卓越安全控糖真正成为现实。同时，相信随着循证证据的不断积累，新一代超长效胰岛素将在糖尿病管理中发挥越来越重要的作用。

参考文献：

[1]Becker RH, et al. Diabetes Care 2015,38(4):637-643.

[2]Bailey T, et al. Diabetes Metab 2018,44(1):15-21.

[3]Ritzel R, et al. Diabetes Obes Meta 2015,17(9):859-867.

[4]Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2018,41(10):2147-2154.

[5]Liming Chen, et al.Efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL in people with T2D in China: the INITIATION study.IDF23 - 0184.

[6]Liming Chen, et al.Efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL in people with T2D in China: Subanalysis of the INITIATION study.IDF23 - 0185.

[7]纪立农, 等. 甘精胰岛素300 U/ml与100 U/ml治疗中国2型糖尿病患者疗效和安全性的比较. 中国糖尿病杂志 2021,2(29):112-117.

[8]Ji L, Luo Y, Bee YM, et al. Use of basal insulin in the management of adults with type 2 diabetes: An Asia-Pacific evidence-based clinical practice guideline. J Diabetes. 2023 Jun;15(6):474-487. doi: 10.1111/1753-0407.13392.

4M编号：MAT-CN-2332352 V1.0 计划批准日期：2023年12月

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