导语：我国糖尿病患者基数巨大，糖尿病相关慢性肾病的疾病负担也极为沉重，2型糖尿病（T2DM）所致慢性肾病（CKD）患者逾3000万，已成为备受关注的重要公共卫生问题。对于这类患者的治疗，临床医生除需关注保护肾脏功能以延缓肾病进展，同时需关注心血管事件的风险控制，改善患者预后。非奈利酮（可申达®）作为新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），其两项大型国际多中心Ⅲ期临床研究FIDELIO-DKD[1]和FIGARO-DKD[2]结果高度一致，证实非奈利酮对于严重程度不同的T2DM相关CKD患者既能延缓肾功能减退，又可降低心血管死亡和心血管事件的发生。除关注研究整体人群获益外，中国亚组人群的数据如何？值此2023 EASD大会之际，FIGARO-DKD中国亚组数据[3]首次发布，非奈利酮可以更显著降低中国亚组人群的肾脏复合结局风险达52%，结果鼓舞人心，为我国临床医生制定治疗决策提供了重要依据。

FIGARO-DKD是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的Ⅲ期临床研究，共纳入全球47个国家7437例T2DM相关CKD患者。其中，中国亚组共纳入325例患者，50%接受非奈利酮治疗。从基线特征来看，中国亚组患者的基线体重指数（BMI）较低、估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（UACR）高于研究总体人群（表1）。

表1. FIGARO-DKD中国亚组患者基线特征

研究结果显示，非奈利酮可以更显著降低中国亚组人群的肾脏复合结局风险达52%（HR 0.48，95%CI：0.29~0.79），获益程度远高于研究总体人群中13%的肾脏风险降幅（HR 0.87，95%CI：0.76~1.01），且第36个月时需治疗人数（NNT）仅为7例（95%CI：4~22）。在降低心血管事件风险方面，中国人群与研究总体人群有一致获益（HR 0.91，95%CI：0.50~1.67 vs. HR 0.87，95%CI：0.76~0.98；交互作用P值=0.49）（图1）。

图1. FIGARO-DKD中国亚组肾脏复合终点和心血管复合终点结果

中国亚组人群UACR从基线到第4个月的变化结果也与研究总体人群一致。与安慰剂相比，非奈利酮可使中国患者UACR从基线到第4个月显著下降39%[中国人群：最小二乘（LS）均值比0.61，95%CI：0.53~0.70；研究总体人群：LS均值比0.68，95%CI：0.65~0.70]，且该效应在整个研究期间持续存在（图2）。

图2. FIGARO-DKD中国亚组UACR变化

在安全性方面，使用非奈利酮后，所有人群的总体安全性特征类似。

综上，在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮用于中国亚组人群与总体人群的心血管获益一致，在改善肾脏结局方面甚至疗效更加显著，且安全性较好。

非奈利酮：更适合中国患者的新一代MRA，护心又护肾

非奈利酮是全球首个用于治疗T2DM相关CKD的新型MRA，创新非甾体高选择性结构能全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，兼具疗效和安全性。2020年，首项里程碑式研究FIDELIO-DKD[1]结果公布，显示非奈利酮能够为T2DM相关中重度CKD患者带来心肾获益，引发全球学者广泛关注；2021年，又一重磅研究FIGARO-DKD[2]结果发布，将非奈利酮获益人群扩展到T2DM相关轻中度CKD患者，进而覆盖了CKD全人群。得益于优异的临床数据支持，非奈利酮于今年成功在中国获批扩展适应症，为广泛T2DM相关CKD患者提供全面肾心保护。

既往类似国际多中心研究鲜有中国亚组人群数据披露，而本次FIGARO-DKD中国亚组数据[3]不负众望，结果显示非奈利酮获益与FIDELIO中国亚组数据[4]保持一致，在两大Ⅲ期研究中均证实，在标准治疗基础上，非奈利酮能够显著降低中国患者的肾脏及心血管复合终点风险，护心又护肾，从而为我国临床医生制定治疗决策提供了重要依据。未来可期，在非奈利酮的保驾护航下，中国T2DM相关CKD患者的治疗必将掀开新篇章，惠及越来越多中国患者。

FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究回顾

FIDELIO-DKD[1]和FIGARO-DKD[2]是迄今在T2DM相关CKD患者开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的规模最大的Ⅲ期临床研究，在标准治疗基础上（患者可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗），患者以1:1比例随机接受非奈利酮10 mg/20 mg每天一次口服或安慰剂治疗，旨在比较非奈利酮与安慰剂在肾脏和心血管方面的获益。

两项研究人群涵盖了从轻中度到重度CKD患者，终点主要包括心血管复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院的复合终点）和肾脏复合终点（包括发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾病死亡）等。两项研究终点互补，相互验证。

FIDELIO-DKD研究主要纳入T2DM相关中重度CKD患者。结果显示，非奈利酮治疗组肾脏复合终点事件发生率下降18%（HR 0.82，95%CI：0.73~0.93，P=0.001），用药4个月后UACR降低达31%且持续维持较低水平，非奈利酮亦可显著降低心血管复合终点事件发生率（HR 0.86，95%CI：0.75~0.99，P=0.03）；中国亚组数据（n=372）显示，非奈利酮显著降低中国人群肾脏复合终点事件相对风险达41%（数值上远高于全球总体人群的降幅18%），心血管获益与总体人群一致。

FIGARO-DKD研究主要纳入T2DM相关轻中度CKD患者。结果显示，非奈利酮治疗组降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点达23%（HR=0.77，95%CI：0.60~0.99，P=0.041），对于eGFR持续下降≥40%的肾脏复合终点亦有降低趋势，且治疗4个月时非奈利酮即可显著降低UACR幅度达32%（-7.7% vs. -37.5%，P<0.0001），该疗效在随后整个治疗期间（48个月）一直持续；非奈利酮治疗组主要心血管事件复合终点降低达13%（HR=0.87，95%CI：0.76~0.98，P=0.026）。

综上，两大研究均有力证实了非奈利酮可以改善T2DM相关CKD患者的心肾结局。

参考文献：

1. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.

2. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.

3. Ping Li, et al. Presented at 2023 EASD. Oral Presentation & Abstract 701.

4. Haitao Zhang, et al. Kidney Dis 2023; doi.org/10.1159/000531997.

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