导语：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。随着时间推移，NASH可能进展为肝硬化。磷酸甘油酸突变酶5（PGAM5）是一种参与线粒体稳态的磷酸酶，据报道与高脂饮食（HFD）或寒冷诱导的代谢应激密切相关。一项最新研究探讨了PGAM5对NASH模型肝脂肪变性、炎症和纤维化的影响。

研究背景

肥胖合并脂肪肝的患者几乎占到肥胖患者的一半，线粒体在能量代谢中有重要作用，线粒体相关的靶点也是肥胖、脂肪肝药物研发的热点。PGAM5是调节线粒体稳态以及细胞死亡的重要线粒体蛋白，主要参与线粒体分裂、生成、自噬以及细胞凋亡和细胞程序性坏死等病理生理过程。既往研究表明PGAM5可抵抗慢性代谢应激，但其对脂肪肝的作用不明。近期，北京大学人民医院纪立农/邹显彤团队发现，敲除线粒体蛋白PGAM5可抵抗高脂高果糖（HFHF）诱导的肥胖及脂肪肝，但对蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的脂肪肝无效，NRF2及其下游抗氧化因子的上调与表型平行。在细胞机制分析上，PGAM5敲低对参与脂肪肝的三种主要细胞肝细胞、巨噬细胞以及肝星状细胞的功能均无改善，却对脂肪细胞的脂质沉积及胰岛素抵抗有明显改善作用。研究者推测PGAM5对脂肪肝的作用为能量依赖性，即仅在肥胖存在的情况下影响脂肪肝，这提示PGAM5可作为肥胖合并脂肪肝的治疗靶点。该结果近期发表在Cell & Bioscience（IF 7.5，JCR Q1）上，北京大学人民医院的李莉博士和郭成成博士生为本文共同第一作者，纪立农教授和邹显彤副研究员为本文共同通讯作者。

脂肪肝模型中，PGAM5表达增加

从不同分期的人脂肪肝切片来看（图1a-d），脂肪肝患者PGAM5的表达上调。在脂肪肝小鼠模型中，高脂饮食（HFD）、HFHF饮食、蛋氨酸-胆碱充足（MCS）饮食等喂养的小鼠肝脏中PGAM5上调，而MCD饮食喂养小鼠肝脏中PGAM5下调。免疫荧光染色提示这种变化主要发生在肝细胞中。

敲除PGAM5对不同饮食诱导的小鼠脂肪肝表型影响不同

在HFHF饮食喂养的小鼠模型中，PGAM5敲除组（GKO）的体重、血清和组织学炎症指标以及纤维化相关基因表达均较野生型（WT）明显下调，这在一定程度上说明敲除PGAM5可缓解HFHF诱导的NASH。另一方面，在MCD饮食诱导的小鼠模型中，GKO组小鼠的上述炎症指标及纤维化相关基因表达与WT组相比无显著差异；然而其对照饮食即MCS饮食组中，GKO组的血清炎症因子水平明显上升。

PGAM5对脂肪肝影响的细胞机制

此外，在多种体外细胞模型中利用siRNA敲减PGAM5的方法进行研究后发现，敲减PGAM5可增加巨噬细胞（THP1/BMDM）炎症因子的分泌，同时可促进体外人肝星形细胞（LX2）的纤维化基因表达，这与体内MCS饮食模型中GKO组表型类似。在肝细胞（HepG2）中敲除PGAM5，可加重肝细胞胰岛素抵抗。提示PGAM5在体外肝脏主要的细胞中，均没有明显的保护作用。因PGAM5敲除可显著改善肥胖，我们后续在脂肪细胞（3T3L1）中用siRNA敲低PGAM5，发现可以明显减少脂肪细胞中脂滴沉积和胰岛素抵抗，提示PGAM5的主要效应细胞为脂肪细胞。

mTOR通路及抗氧化基因参与PGAM5对上述模型的表型影响

为进一步研究PGAM5对上述不同模型影响的可能机制，在对HFHF饮食组小鼠进行转录组测序后发现，敲除组的抗氧化基因如过氧化物酶（GPX6）、血红素加氧酶（HO-1）等的表达在GKO组明显上调，但上述基因表达在MCS饮食组的GKO组中明显下调；另外HFHF饮食组中敲除PGAM5还可促进mTOR通路的活化。体外细胞模型研究中显示PGAM5敲减可下调THP1细胞中抗氧化基因的表达，而在脂肪酸刺激的肝细胞（HepG2）中敲减PGAM5可下调抗氧化基因（NRF2、GPX6、HO-1等）的表达，但促进了mTOR通路的活化；同时在脂肪细胞（3T3）中敲减PGAM5可上调上述抗氧化基因表达。

小结

本研究发现在HFHF及MCD(以MCS为对照)饮食诱导的NASH模型中，敲除PGAM5对上述两模型的脂肪变性、炎症和纤维化的影响明显不同。通过对体外模型的进一步研究发现PGAM5对上述体内炎症反应的不同影响可能是通过能量依赖和/或细胞类型依赖的方式对抗氧化途径的不同影响导致的。

参考文献：Li L, Guo C, Yu Y, et al. Cell Biosci. 2023;13(1):154. doi:10.1186/s13578-023-01095-3

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