糖尿病视网膜病变（DR）是工作年龄人群中可预防的视力损害和失明的一个主要原因。它也是糖尿病最常见和最可怕的并发症之一，在全球造成了沉重负担。除了控制可改变风险因素外，目前的治疗是基于激光光凝和玻璃体内注射糖皮质激素、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或其他抗血管生成药物。过去10年，出现了“神经退行性变是DR发病机制的早期事件”这一概念，基于神经保护的策略似乎是治疗DR早期阶段的一个有希望的新途径。由西班牙两名学者共同发表在Diabetologia的一篇文章中，对基于调节可改变风险因素的预防进行了回顾，并对抗糖尿病药物对DR的潜在影响进行了评论，还讨论了基于预防或逆转NVU早期损伤的治疗在早期阶段阻止DR进展的机会。

重新审视可改变的风险因素

与DR发生和发展相关的传统可改变因素包括血糖控制不佳、高血压以及血脂异常。还有一些不太为人所知的可改变因素也可能发挥作用，比如脂肪组织的异常分布，以及生活方式方面的考虑，比如饮食类型、维生素摄入、运动和吸烟等因素。

01 血糖控制

与DR发生发展最相关的风险因素是血糖控制不佳。有强力证据支持血糖水平与DR发生及进展之间的关系。事实上，HbA1c降幅越大，预防或阻止DR发生及进展的作用就越显著。然而，到目前为止，还没有关于血糖控制对视网膜神经功能障碍或神经退行性变的长期影响的信息，无论是在预防方面还是在潜在的转归方面。

血糖变异性在DR中的作用尚不清楚，但葡萄糖目标范围内时间（TIR）被证实与2型糖尿病（T2DM）患者所有阶段的DR有关。一项系统综述和荟萃分析显示，空腹血糖变异性与T2DM患者DR发生发展的风险密切相关。反映长期血糖变异性的HbA1c变异性增加了1型糖尿病（T1DM）和T2DM患者发生DR的风险。在此基础上，可以假设具有更大能力减轻葡萄糖变异性的降糖药物，如当前的长效胰岛素或下一代“智能胰岛素”，可以降低DR风险，但需要专门开展研究来回答这个问题。

由于高血糖快速改善而导致的DR早期恶化是近年来被重新关注的话题。这在T1DM和T2DM患者中都有发现，除了使用胰岛素和其他降糖药物治疗后血糖水平下降外，在饮食或减重手术后也有报道，因此支持血糖下降速度比任何特定的降糖策略更重要的理念。与DR早期恶化相关的主要因素是HbA1c降幅（3个月内下降>1.5%或6个月内下降>2%）和既往存在DR，特别是前增殖性DR和增殖性DR（PDR）。

02 血压

一些随机对照试验（RCT）已证明，血压控制是DR发生和发展的一个主要可调节因素。这些研究结果表明，虽然不受控制的高血压可能导致DR发生或进展，但轻微或轻度高血压对DR没有显著影响。

关于降压药物对DR的不同影响，只有微弱的临床证据表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在减缓DR进展方面具有额外有益作用，而不依赖于各自降压特性。因此，降低血压是关键，而不是使用哪种降压药来达到这一目的。

与代谢控制一样，目前还没有关于严格控制血压对视网膜神经功能障碍或神经变性的影响的信息。

03 血脂异常

血脂异常通常被认为是DR进展的一个风险因素，但其重要性低于高血糖或高血压。据报道，他汀类药物可减少硬性渗出和微动脉瘤的发生率，并可减少视力损失。此外，非诺贝特可预防DR进展。比如，ACCORD-EYE研究表明，与单独服用辛伐他汀相比，非诺贝特联合辛伐他汀可使DR发生率降低约40%。然而，这些结果似乎与非诺贝特对血脂的影响无关，可能主要是由于其抗炎和抗氧化作用。

04 肥胖

一项荟萃分析显示，肥胖增加T2DM患者非增殖性DR（NPDR）的发病率，但未增加PDR的发病率。在亚洲人群中进行的研究表明，孤立的腹型肥胖（即在没有BMI衡量的肥胖情况下的高腰围）与DR有关。这一发现意义重大，因为它强调了由脂肪细胞和浸润内脏脂肪组织的巨噬细胞产生的促炎细胞因子在DR发病机制中的潜在作用。

DR的另一个与肥胖相关的风险因素是颈围，它是阻塞性睡眠呼吸暂停的一个有用预测因素，与DR的存在和严重程度有关。颈围较大的糖尿病患者不仅更容易发生DR，而且更容易进展到更严重阶段。这是因为呼吸暂停引起的低氧血症反复发作会刺激血管生成因子如VEGF的产生。

值得注意的是，成人发病糖尿病的新亚型显示，重度胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD，包括HbA1c高、胰岛素分泌受损和中度胰岛素抵抗）人群是DR发病率最高的人群。这一发现提示，胰岛素缺乏可能在DR发病机制中发挥关键作用，并提出一个问题——SIDD患者是否可以从早期强化胰岛素治疗以预防DR中获益。

05 生活方式

• 饮食类型和维生素摄入量

食用鱼类似乎在预防或阻止DR方面很重要。在中老年T2DM患者中，摄入至少500 mg/d长链n-3多不饱和脂肪酸与威胁视力的DR相对风险降低（48%）相关。此外，每周食用深色肉鱼（如鲑鱼、鲭鱼、剑鱼、沙丁鱼或蓝鱼）（85~141 g）者与从不食用者相比，DR发生可能性降低近70%。地中海饮食也与DR预防有关。PREDIMED研究表明，加入特级初榨橄榄油的地中海饮食可将DR发生风险降低40%。

维生素是饮食的一个重要组分。大量研究表明，充足的维生素D可预防DR发生。此外，一些报告发现，糖尿病患者体内的维生素D水平低于非糖尿病人群。因此，监测糖尿病患者的维生素D水平，不仅对预防骨质疏松症，而且对DR也很重要。深色鱼类和强化食品如牛奶或谷物是维生素D的重要来源。

维生素A在视觉过程中是必不可少的，是视紫红质的主要成分。因此，建议经常食用富含维生素A或类胡萝卜素前体的食物，如羽衣甘蓝、菠菜、西兰花、胡萝卜或红薯。维生素B1也是一种有效的自由基清除剂，可以阻止多元醇途径的激活。强化早餐谷物是维生素B1的重要来源。维生素C（抗坏血酸）也是预防DR发生的一个保护性因素，其具有抗氧化和抗血管生成的作用，改善内皮功能。研究发现，PDR患者玻璃体内抗坏血酸水平低于非糖尿病患者。这是因为抗坏血酸和葡萄糖竞争利用GLUT-1到达视网膜，因此，葡萄糖水平越高，视网膜对抗坏血酸的吸收就越低。所以，除了建议经常食用富含维生素C的食物，比如柑橘类水果，良好的血糖控制对于维持视网膜内抗坏血酸的合适水平也是至关重要的。

• 吸烟

有争议的证据表明，吸烟是DR发生或发展的一个风险因素。值得注意的是，最近一项研究发现，在没有明显DR（即处于DR非常早期阶段）的患者中，吸烟习惯与血管光学相干断层扫描（OCT）的有害发现之间存在联系。尽管其他研究得出了相互矛盾的结果，但这不应该改变有关戒烟重要性的信息。

• 体力活动

据报道，规律体力活动可降低DR风险。然而，应强调的是，PDR患者应避免高强度的有氧和抗阻运动，以及包括Valsalva动作（增加收缩压）在内的体力活动。这是为了减少玻璃体出血和视网膜脱离的风险。PDR患者也应避免进行拳击、高海拔登山和水肺潜水等运动。

• 晒太阳

发生DR的另一个潜在风险因素与紫外线B辐射对视网膜色素上皮的有害作用有关。虽然建议适度晒太阳来维持循环中的维生素D水平，但最近一项研究表明，每天晒太阳≥5小时与DR风险增加显著相关。潜在机制包括活性氧的堆积，损伤视网膜血管，导致视网膜毛细血管凋亡、缺氧和新生血管形成。

降糖药物对DR的影响

HbA1c降低与对DR有益作用之间的密切关系，使得开展临床试验研究降糖药物本身对DR具体作用的必要性变得模糊，而不考虑它们在降糖方面的有效性。在这个问题上，目前没有可靠信息。这与已广泛研究的降糖药物对心肾事件影响的现有信息有很大不同。出于这个原因，有必要开展研究，探讨降糖药物在DR发生发展过程中的具体作用。

据悉，目前只有一项相关研究正在进行，即FOCUS研究（NCT03811561）。这是一项Ⅲ期随机临床试验，比较司美格鲁肽与安慰剂对糖尿病眼病的长期影响，将纳入1500例T2DM患者，预计2027年11月完成。

以NVU为靶点预防DR的新见解和新视角

神经退行性变是DR发生的早期事件，这一概念导致了神经保护作为阻止疾病进展的潜在治疗策略。视网膜神经变性不是一个孤立的神经元过程，而是依赖于NVU所有成分的复杂损伤。其中，神经胶质细胞的激活在连接神经元损伤与早期血管损伤中起着重要作用，早期血管损伤包括血-视网膜屏障的破坏，从而导致血管渗漏。

01 实验证据

治疗糖尿病引起的视网膜神经退行性变更合理的策略之一是对在DR早期下调的神经营养因子进行“替代”治疗，如色素上皮源性因子、生长抑素和胰高糖素样肽1（GLP-1）。在实验模型中，用这些神经营养因子治疗可以预防DR发展。二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）也对NVU产生有益作用。对神经传递和突触稳态至关重要的突触前蛋白，以及参与轴突运输的蛋白，在糖尿病视网膜中的表达也下调。因此，替代治疗或治疗策略可以避免糖尿病引起的这些神经递质在视网膜内减少，从而发挥有益作用。然而，这一领域还需要进一步的研究。

另一个成功策略是阻断内皮素-1受体ETB-R和ETA-R。通过阻断这些受体，波生坦滴眼液对神经元（阻断ETB-R）和微血管（阻断ETA-R）均有有益作用，从而预防视网膜神经变性和血管渗漏。

02 临床视角

目前没有任何科学协会推荐针对NVU的药物来治疗早期DR。皮质类固醇或非甾体抗炎药（NSAIDs）外用治疗人糖尿病性黄斑水肿（DME）的有效性已有报道。然而，也有报道称，非中心性DME患者局部给予NSAIDs nefeenac 1年后，在减少视网膜厚度方面缺乏效果。在一些临床试验中，非诺贝特和羟苯磺酸钙（两种口服药）已被证明在治疗DR方面是有效和安全的。3项旨在评估非诺贝特抑制DR进展效果的大型RCT研究正在美国（NCT04661358）、澳大利亚（NCT01320345）和英国（NCT03439345）开展。

然而，长期全身给药面临两个主要问题。首先，它们需要能够穿过血-视网膜屏障，这可能是以药理浓度到达视网膜的一个限制因素。其次，用于治疗糖尿病及其合并症的其他药物的全身不良反应和潜在的药理学干扰也是需要考虑的因素。此外，对早期DR治疗来说，反复使用玻璃体腔注射似乎是一种过于激进的策略。由于这些原因，针对NVU的局部治疗（滴眼液）已成为治疗该病早期阶段的新策略。然而，到目前为止，只有生长抑素在一项随机临床试验（EUROCONDOR研究）中进行了研究。虽然这项研究结果在预防神经功能障碍进展方面是积极的，但对微血管损伤没有影响。这可能是由于本研究中无或非常轻微微血管疾病的参与者比例很高，整个研究过程中代谢控制良好，随访时间较短（2年）。

EUROCONDOR研究的一个重要经验是，很大比例（35%）的T2DM患者有早期微血管疾病，但没有可检测到的神经功能障碍。因此，神经功能障碍或神经变性并不总是DR早期最先出现的异常。这一发现强调了纳入NVU完整性评估以识别神经保护治疗可能获益更高患者的必要性。因此，评估神经功能障碍的方法，如微视野计或闪烁视网膜电图（ERG）手持式记录仪，或可评估结构损伤的方法如OCT，应纳入DR筛查中。此外，血管OCT和超广角眼底荧光素血管造影（FFA）将提高我们对微血管损伤的认识。即使在眼底检查中没有明显病变，也可以进行这些检查。鉴于患DR的T2DM人群发生心血管疾病和痴呆的风险高，因此对DR进行更好的表型分析将使我们能够识别出更容易发生心血管事件或认知障碍的个体。此外，由于视网膜神经元丢失与感觉能力和视觉相关的生活质量下降相关，因此对糖尿病人群的神经变性/神经功能障碍进行定期评估似乎是必要的。总之，除了控制可改变风险因素外，早期识别患有NVU损伤的糖尿病患者可能会彻底改变目前DR管理。

参考文献：Simó R, Hernández C. What else can we do to prevent diabetic retinopathy? Diabetologia. 2023 Sep; 66(9): 1614-1621. doi: 10.1007/s00125-023-05940-5. Epub 2023 Jun 6. PMID: 37277664; PMCID: PMC10390367.

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