最新一项研究显示，治疗骨质疏松症的药物地舒单抗对改善胰岛素敏感性和糖耐量具有积极作用。本刊特邀北京医院·国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究院潘琦教授对该研究结果进行解读并予以点评。

研究背景

最近的研究发现，骨代谢与糖代谢之间存在密切关联。一些治疗骨质疏松症的药物，例如地舒单抗，被发现对改善胰岛素敏感性和糖耐量具有积极作用。然而，对于地舒单抗是否能够降低糖尿病发生风险，目前尚不清楚。以往的研究使用双膦酸盐治疗的骨质疏松患者作为对照组进行比较，结果并不一致，并存在着混淆偏差或样本量不足等缺陷[1,2]。

研究设计

来自中国台湾成功大学的研究团队进行了一项研究[3]，他们利用中国台湾国民健康保险计划的数据进行了分析。研究纳入了2012年至2019年间开始接受地舒单抗治疗的患者，并排除了患有恶性肿瘤、佩吉特病或需要药物治疗的糖尿病的患者。地舒单抗每180天注射一次，由于一些患者可能由于门诊预约等原因而延迟注射，因此该研究根据是否在225天内进行第二次地舒单抗治疗将患者分为治疗组和对照组，并使用倾向性评分消除了两组之间的基线特征差异。最终，每组各纳入34 255例患者。

观察指标

该研究的主要观察指标是需要药物治疗的新发糖尿病比例。对于治疗组，从第一次注射地舒单抗后的225天开始进行随访，直到出现新发糖尿病需要药物治疗、停用地舒单抗（最后一次注射后225天）、死亡或截至随访日期（2020年12月31日）为止。在对照组，同样从第一次注射地舒单抗后的225天开始随访，直到出现新发糖尿病需要药物治疗、开始抗骨质疏松药物治疗、死亡或截至随访日期。

研究结果

研究发现，在平均1.9年的随访期间，治疗组有2016例患者新发糖尿病，对照组有3220例患者新发糖尿病（发病率分别为每1000人年35.9例和43.6例）。Kaplan-Meier曲线显示，地舒单抗治疗组的糖尿病累计发病率低于对照组。Cox比例风险模型显示，地舒单抗治疗与较低的糖尿病发病风险相关（HR为0.84，95%CI：0.78~0.90）。进一步的分层分析发现，在≥65岁的患者中，地舒单抗治疗组糖尿病发病风险降低20%，而在<65岁的患者中并未观察到这种差异（HR，1.02；95%CI：0.83~1.27）。此外，无论患者性别或是否合并高血压、血脂异常、缺血性心脏病、肾衰竭，地舒单抗治疗均显著降低糖尿病的发生率。

研究者进行了多项敏感性分析以确保研究结果的可信性。包括：按原始设计进行的敏感性分析（类似于意图治疗设计）表明，地舒单抗治疗与糖尿病发生的低风险相关（HR，0.91；95%CI：0.87~0.96）；将随访期间其他抗骨质疏松药物的使用情况作为Cox回归模型中的时变协变量进行调整也显示出类似的结果（HR，0.82；95%CI：0.77~0.86）；使用新的倾向评分方法（IPTW）控制混杂因素（HR，0.79; 95% CI：0.75~0.83）和不进行倾向评分，而使用多变量Cox比例风险模型（HR，0.80; 95%CI：0.76~0.84）评估糖尿病发生风险得到的结果均与前文一致；将死亡作为竞争风险，应用Fine-Gray子分布危险模型进行分析和负性控制结果分析，也都发现地舒单抗对于糖尿病发生风险降低的显著作用（HR，0.83；95%CI：0.79~0.88）。

EXPERT COMMENTS

潘琦 教授

北京医院·国家老年医学中心

这是一项利用中国台湾国民健康保险计划的数据进行的再分析研究，旨在评估地舒单抗治疗对糖尿病发生风险的影响。过去的研究由于样本量不足或研究设计等问题，对于地舒单抗针对骨质疏松患者糖尿病发生风险的作用认识并不一致。这项研究不仅样本量大，还对可能影响糖尿病发生风险的多种因素进行了全面校正，并通过多项敏感性分析来验证研究结果的可靠性。

与以往的研究相比，本研究使用更具优势的方法，避免了混淆偏差。相较于以往的对照组选择（使用双膦酸盐治疗的骨质疏松患者），本研究根据是否进行第二次地舒单抗治疗将患者分组，这有助于减少混淆因素的影响。毕竟，曾有研究显示双膦酸盐可能对降低糖尿病发生风险具有一定作用，而且一些合并疾病，如肾功能不全或上消化道疾病，可能会影响患者对抗骨质疏松药物的选择，而这些因素在两组间的基线信息可能存在差异。

地舒单抗作为一种核因子κB配体受体配体（RANKL）抑制剂，在骨质疏松治疗方面效果显著，且其禁忌证和不良反应较少，被广泛应用于骨质疏松患者。本研究的发现进一步证实了地舒单抗在降低糖尿病发生风险方面的积极作用，这无疑为老年患者带来了一线希望。

此外，先前的研究已经发现RANKL抑制与糖代谢改善之间存在相关性。RANKL与RANK结合后会引发一系列炎症反应，而炎症与全身及肝脏胰岛素抵抗、糖尿病的发生密切相关。地舒单抗作为RANKL抑制剂，也被发现可以通过减少炎症反应改善胰岛素抵抗[4]。另外，既往研究也已发现RANKL/RANK途径激活后会抑制胰岛β细胞增殖[5]，因此也有假说认为地舒单抗可能是通过抑制RANKL，促进胰岛素β细胞增殖，进而对糖尿病的发生起到一定的预防作用，但这一机制仍需进一步明确。

然而，该研究也存在一些局限性。由于数据来源于中国台湾国民健康保险计划，一些与生活方式、体重以及实验室检查相关的详细信息无法获取。而且对照组停止地舒单抗治疗的原因不详，可能与社会经济地位有关，而后者也与糖尿病发生密切相关。此外，研究将只有接受降糖药物治疗的患者视为糖尿病患者，这可能导致了一定比例的假阴性。对于这些局限性，未来的研究可以采用更全面的数据收集和更严格的诊断标准来解决。

参考文献

1. Schwartz AV, Schafer AL, Grey A, et al. Effects of antiresorptive therapies on glucose metabolism: results from the FIT, HORIZON-PFT, and FREEDOM trials.J Bone Miner Res. 2013;28(6):1348-1354.

2. Lyu H, Zhao SS, Zhang L, et al. Denosumab and incidence of type 2 diabetes among adults with osteoporosis:population based cohort study. BMJ. 2023;381:e073435.

3. Huang, Huei-Kai et al. “Denosumab and the Risk of Diabetes in Patients Treated for Osteoporosis.” JAMA network open vol. 7,2 e2354734. 5 Feb. 2024,

4. Cai D, Yuan M, Frantz DF, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med. 2005;11(2):183-190.

5. Kondegowda NG, Fenutria R, Pollack IR, et al. Osteoprotegerin and Denosumab Stimulate Human Beta Cell Proliferation through Inhibition of the Receptor Activator of NF-κB Ligand Pathway. Cell Metab. 2015;22(1):77-85.