编者按：

在现实世界的医学研究中，随机对照研究（RCT）作为黄金标准的试验设计，可以提供高度可靠的内部效度和因果推断。而真实世界研究（RWS）则可以在后续的药物监测、效果评估和临床决策支持等方面发挥重要作用。两者结合，让我们可以更全面地了解药物的疗效、安全性和适应证。糖尿病治疗领域中及全球首个基础胰岛素与GLP-1RA两种药物的联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽（IDegLira），拥有丰富的3期RCT证据，全球多项RWS证据。完善的证据链充分证实了德谷胰岛素利拉鲁肽增“效”减“副”，多重获益。本文中，重庆医科大学附属第一医院内分泌科李启富教授就IDegLira的循证证据进行详细阐述。

与时俱进：

RWS与RCT的发展历经螺旋上升

数百年来，治疗方式的革新均依赖于“真实世界”经验。就像发现维生素C治疗坏血病，人们从此征服了“海上凶神”，以及拯救生命的发现——胰岛素治疗糖尿病。这些发现都早于现代随机临床试验的出现。直到20世纪40年代开始，RCT逐渐成为评价药物疗效和安全性的金标准，开启临床研究新纪元[1-8]。

由于RCT与RWS结果存在疗效差异，人们逐渐认识到RCT有其局限性。就糖尿病领域而言，2型糖尿病（T2DM）患者在真实临床实践中的血糖控制会受到更多因素的影响，包括客观因素和主观因素[9]。RCT结论外推到更广泛的目标人群时存在一定限制[10-12]。为了弥补RCT研究的不足，RWS应运而生，相关研究快速增长，在各个疾病领域全面开展（图1）。但是，RWS和RCT之间并非泾渭分明的二元关系，更非对立关系，二者之间的距离并非绝对或不可跨越。

图1   RCT和RWS启承互补

RCT+RWS：对研究发现进一步验证和拓展。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是糖尿病领域里程碑意义的RCT。结果显示，强化降糖能显著减少T2DM患者微血管并发症的发生，但对大血管并发症无显著影响[13]，回答了“严格控制血糖能否使新诊断T2DM患者大血管和微血管获益”这一基本临床问题。然而仍存在尚未解决的科学问题：T2DM早期严格控制血糖的获益是否能长期延续？这种治疗策略对于大血管并发症是否存在长期影响？为了找到答案，进行了UKPDS后续随访研究，这是回归真实世界的进一步探索。UKPDS随访结果回答了前期RCT未解决的科学问题并进一步证实了：早期严格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病变的发生风险[14]。

RWS与RCT共同完善了循证体系，国内外相关指南/法规政策不断出台。RCT与RWS的发展历经螺旋上升，二者启承互补共同完善医学循证体系，为糖尿病管理提供更好的循证支撑。

践行见远：IDegLira的临床获益得到RCT至RWS的全面验证

IDegLira注射液是全球首个基础胰岛素与GLP-1RA两种药物的联合制剂。无论是制剂中、皮下还是在各靶器官和组织，德谷胰岛素/利拉鲁肽组分保持稳定，相互独立，互不干扰，保持各自药代学和药效学特征，与单独注射时相当，发挥互补的降糖作用[16-17]。IDegLira拥有丰富的3期RCT证据，涵盖不同类型的T2DM患者，证实了IDegLira有效降糖，带来全面获益[18-22]。国内外指南共识也肯定了IDegLira可在不同治疗方案中为T2DM患者带来临床获益[18,23-25]。特别是最近更新的中国老年糖尿病诊疗指南(2024版)指出：基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂可作为起始胰岛素治疗时的首选药物之一。

RWS是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分。通过RWS可获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。目前，全球已开展了多项RWS探索德谷胰岛素利拉鲁肽在更广泛人群、更真实临床环境中的获益。再次证实，起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后HbA1c显著改善，低血糖风险低，具有体重获益。

从不同治疗方案的转换

EXTRA研究是欧洲一项关于真实世界应用IDegLira治疗T2DM的大型、多中心、回顾性、非干预性病历收集研究[26]。该研究纳入的患者在起始或联合IDegLira治疗前分别采用多种不同降糖治疗方案。结果显示，起始IDegLira治疗的最常见原因是血糖控制不佳。有效性方面，不同降糖方案联合或转换为IDegLira治疗均能有效降低糖化血红蛋白（HbA1c），整体人群平均HbA1c降低0.9%（图2）；且患者平均体重较基线下降。安全性方面，IDegLira治疗后，低血糖发生率较基线时降低了82%（图3）。此外，基线时接受胰岛素治疗的患者每日胰岛素总剂量减少9.2U。医生将根据患者个体化情况选择IDegLira的起始剂量。

图2  不同降糖方案联合或转换为IDegLira治疗后的降糖疗效

图3 不同降糖方案联合或转换为IDegLira治疗后低血糖发生率

从基础胰岛素转换

EASY研究为法国一项多中心、回顾性、非干预性真实世界研究，纳入629例既往使用GLP-1RA和/或胰岛素的T2DM患者，评估转换为德谷胰岛素利拉鲁治疗6个月的疗效与安全性[27]。结果显示，基础胰岛素治疗的T2DM患者（甘精胰岛素U100/U300占84.7%），转换为IDegLira治疗，HbA1c显著下降1.2%、体重显著降低1.4kg（图4）。一项回顾性研究直接比较了基础胰岛素控制不佳的T2DM患者转换为IDegLira与甘精胰岛素利司那肽治疗6个月的疗效和安全性[28]。结果显示，相较于甘精胰岛素利司那肽，转换为IDegLira注射液治疗HbA1c<7%达标率显著更高（22% vs. 18.2%）、体重降低显著更多（1.8kg vs. 0.7kg）（图5）。

图4 转换为德谷胰岛素利拉鲁治疗6个月的疗效

图5  IDegLira与甘精胰岛素利司那肽疗效对比

每日多次胰岛素注射转换

Simplify是一项非随机、开放标签、多中心、单臂、前瞻性的真实世界研究，评估T2DM患者由基础-餐时胰岛素治疗方案转换为IDegLira治疗6个月的疗效与安全性[29]。结果显示，转换为IDegLira后患者HbA1c、7点SMBG、低血糖发生率、体重、胰岛素剂量显著改善。（图6）

图6 基础-餐时胰岛素转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗带来全面获益

总结

RCT和RWS的发展历经螺旋上升，二者启承互补共同完善循证医学证据，为糖尿病管理提供更好的循证支撑。基于3期RCT DUAL系列研究的结果，国内外指南共识肯定了德谷胰岛素利拉鲁肽可在不同治疗方案中为T2DM患者带来临床获益。全球多项RWS研究进一步验证：真实世界临床实践中，起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，改善HbA1c，低血糖风险低，具有体重获益。

专家简介

李启富 二级教授，博士生导师

重庆医科大学附一院内分泌科主任，代谢性血管疾病川渝共建重点实验室主任

国务院政府津贴获得者

中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长

重庆市医师协会糖尿病专委会主任委员

重庆市医学领军人才、重庆英才、重庆市学术技术带头人

重庆市有突出贡献中青年专家

获批国家自然科学基金（重点及面上）共7项

发表SCI 100余篇（Annals Internal Medicine、JACC、Diabetes Care等）

研究方向：原醛症、糖尿病肾病

参考文献

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