编者按：我国心血管疾病（CVD）发病率高、致残率高、死亡率高，严重危害人类健康。糖尿病是CVD的独立危险因素，若合并高血压、血脂异常，则CVD风险进一步显著升高。因此，积极干预CVD的多重危险因素十分重要。司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），除降糖外，已被批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）合并CVD患者，以降低心血管不良事件风险。那么，司美格鲁肽为什么会有心血管获益呢？本文带您一探究竟！

一、T2DM和CVD的不解之缘

我国糖尿病患病率和死亡率呈上升趋势，预计到2030年患病人数达1.4亿，居全球首位[1，2]。众所周知，糖尿病是CVD的独立危险因素，显著增加心血管事件及死亡风险。一项包含102项前瞻性研究的meta分析显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者缺血性脑卒中、冠心病和冠心病死亡风险分别显著增加1.27倍、1倍和1.31倍[3]。另一项为期7年的前瞻性研究纳入512 869例30~79岁来自中国10个地区（5城市，5农村）的受试者，结果显示，CVD是T2DM患者最主要的死亡原因[4]。总之，糖尿病可以显著增加CVD风险，而CVD又是T2DM患者死亡的首要原因，二者形成恶性循环，严重影响生活质量，增加医疗和经济负担。
目前我国T2DM合并CVD的流行现状如何呢？CAPTURE研究[5]为一项多国家、横断面、非干预性研究，纳入2018年12月~2019年9月期间在初级或专科医疗机构中接受过一次常规医疗访视的成人T2DM患者，旨在评估2019年13个国家/地区的T2DM患者中CVD的患病率。结果显示，在T2DM患者中，全球CVD总体患病率为34.8%，冠心病为T2DM患者最常见的心血管合并症，其次是脑血管相关疾病。研究还发现，在T2DM患者合并的CVD中，85.8%被归类为动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。中国人群亚组分析显示，中国T2DM患者CVD的患病率为33.9%，与全球总体CVD患病率相似。然而，中国患者ASCVD的比例更高，达94.9%（图1）。

ASCVD主要特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）在受损的动脉壁内沉积而形成斑块，引起心脑血管疾病。在动脉粥样硬化斑块形成和进展的过程中，高血糖、肥胖/超重和高血压等均为重要的危险因素。因此，ASCVD患者应针对其多重危险因素进行综合管理。

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T2DM患者首要的死亡原因是

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A.回答正确

A.心血管疾病

B.回答错误

B.癌症

C.回答错误

C.慢性肾脏病

D.回答错误

D.感染

答案：A
解析：目前我国多项研究均显示，心血管疾病（CVD）是T2DM患者死亡的首要原因。

二、司美格鲁肽通过直接和间接作用发挥心血管保护作用

司美格鲁肽与天然GLP-1保持94%同源，可直接与普遍表达于心脏和血管的GLP-1受体（GLP-1R）结合发挥心血管保护用。在心脏中，GLP-1R分布于窦房结心肌细胞、心房/心室心肌细胞，GLP-1与GLP-1R结合能够减轻炎症反应、增加葡萄糖摄取、减轻心肌损伤、增加心率、改善左心室功能；在血管中，GLP-1R分布于内皮细胞和平滑肌细胞，GLP-1与GLP-1R结合改善内皮功能、促进血管舒张、稳定斑块和抑制平滑肌增殖等[6-8]。目前研究认为GLP-1（7-36）可通过结合GLP-1R，介导环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）途径发挥心血管保护作用（图2）。

司美格鲁肽治疗T2DM患者所带来的心血管保护作用除了其直接作用于心血管系统外，还可以通过综合管理ASCVD的危险因素带来获益，即降糖、减重、调控血脂和降低血压。SUSTAIN系列研究显示[9-16]，一周一次注射司美格鲁肽显著降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）达1.8%、使HbA1c<7%的达标率高达86.1%、减重达6.5 kg、缩小腰围达6.0 cm和降低收缩压高达7.3 mmHg。另有研究显示[17-18]，司美格鲁肽治疗6个月使T2DM患者内脏脂肪下降0.95 L、脂肪质量指数下降3.04 kg/m2；治疗3个月使空腹甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平分别较安慰剂组下降12%、21%，使餐后TG和VLDL水平分别较安慰剂组下降40.7%、42.8%。
基于上述可能的机制，SUSTAIN 6 CVOT研究[19]证实司美格鲁肽在T2DM患者中具有明显的心血管获益。该研究旨在评估司美格鲁肽治疗T2DM的主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）结局，结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽显著降低T2DM患者MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析发现，司美格鲁肽可显著降低非致死性卒中的发生风险达39%，提示其降低MACE风险主要来自于非致死性卒中的驱动。基于SUSTAIN 6 CVOT研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了司美格鲁肽的心血管适应证，即用于T2DM合并已确诊CVD的患者，以降低MACE风险。2021年4月27日，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了司美格鲁肽注射液用于T2DM合并CVD患者的心血管保护，成为我国首个且唯一在糖尿病领域具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。

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司美格鲁肽治疗T2DM可以通过哪些作用保护心血管？

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A.回答错误

A.调控血脂

B.回答错误

B.降糖

C.回答错误

C.直接作用于心脏和血管

D.回答正确

D.以上均是

答案：D
解析：司美格鲁肽治疗T2DM患者所带来的心血管保护作用不仅可以通过GLP-1R对心脏和血管系统的直接作用介导，还可以通过综合管理CVD的危险因素（如高血压、超重/肥胖、高血糖等）来实现。

三、精研探索：挖掘GLP-1生理作用，奠定药物研发基础

GLP-1受体除了在心脏和血管表达外，还可以在胰腺（α、β和δ细胞）、肺、肾脏、胃、肠、垂体、皮肤和迷走神经神经节、中枢神经系统的多个区域中普遍表达，决定了其生理作用的多样性[20]。
越来越多的研究表明，GLP-1可通过不同途径参与胰腺、胃肠道、心血管、肾脏、中枢神经系统、肝脏和肌肉/骨骼系统的功能调节，从而促进司美格鲁肽临床优势的转化。目前，司美格鲁肽正在进行的临床研究包括治疗肥胖、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝病/肝炎（NAFLD/NASH）。

四、总结与展望

T2DM患者发生CVD风险显著升高，进而增加患者死亡风险。司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA周制剂，不仅可以直接作用于心脏和血管系统，减轻心肌损伤、保护血管内皮、减轻炎症、改善微循环等，还可以综合管理CVD的危险因素，保护心血管。SUSTAIN系列研究显示，司美格鲁肽除了降糖、减重作用显著外，还可调控T2DM患者血脂、降低血压，且耐受性良好，被批准用于治疗T2DM合并CVD患者，已是更好地管理T2DM患者不可或缺的治疗选择。同时，司美格鲁肽还发挥保护肝脏、减少肝脏中的脂肪含量、提高认知能力等作用，目前正在进行多项临床Ⅲ期研究。

参考文献

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20.叶小珍,等.中华糖尿病杂志. 2022 ; 14(增刊):1-8.

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