Ralph DeFronzo教授指出，这是一种极为严重的疾病。DeFronzo教授是美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的糖尿病主任，也是糖尿病研究领域的一位巨擘。现在，他是这项新研究的首席研究员，该研究已公布初步结果，显示高达24%的难以治疗的成人T2DM患者可能患有库欣综合征[1]。

皮质醇与糖尿病

皮质醇是一种应激激素，就像全身的一种化学警报系统。急性应激时，比如在车祸或其他威胁生命的事件中，人体会释放大量皮质醇。此时，非必需功能如消化会迅速减慢，而其他功能则会增强，如利用葡萄糖供能的能力。皮质醇会抵消胰岛素的作用，导致血糖水平升高[2]。

这是一种健康反应，但皮质醇水平升高会对糖尿病患者的健康产生广泛且几乎全面的负面影响。T2DM有许多不同病因，DeFronzo教授曾在一次著名演讲[3]中指出8种，即“恶兆八重奏”，而皮质醇增多症几乎加重所有这些病因。值得注意的是，皮质醇加剧胰岛素抵抗和损害胰岛素分泌，这可能是T2DM发生和进展中最重要的两种机制。

皮质醇还抑制胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的释放，这两种肠道激素可改善餐后胰岛素反应。比如，司美格鲁肽和替尔泊肽是广受欢迎的糖尿病和肥胖治疗药物，它们通过增强这些肠道激素的作用而发挥作用。

一些难以控制的T2DM患者有潜在的皮质醇增多症，如果能够纠正它，就能改善组织对胰岛素的反应能力、β细胞产生胰岛素的能力、肠道细胞释放GLP-1和GIP的能力。所有这些都将改善血糖，HbA1c水平就会很好地降下来。

皮质醇功能障碍与T2DM之间似乎有一种“双向关系”[4]，二者互相恶化。部分原因是慢性压力对皮质醇水平的影响，压力、焦虑、抑郁和其他心理健康问题在糖尿病患者中更常见。但DeFronzo教授指出，情绪压力不太可能导致库欣综合征所定义的皮质醇增多症。他推测，皮质醇增多症，以及皮质醇阻断GLP-1和GIP产生的作用，甚至可能是一些人对司美格鲁肽和替尔泊肽等药物治疗效果不佳的原因。当然，这还不清楚，确实需要研究。

皮质醇与库欣综合征

皮质醇不只是在紧急情况下才会释放，在葡萄糖稳态中也发挥重要作用，其浓度在一天中存在波动。例如，皮质醇水平在早晨醒来时升高，有时会导致黎明现象。但是，人体压力调节系统会以多种方式出现紊乱，比如：①肾上腺可能变大（增生）；②肿瘤，尤其是大脑或肾上腺的肿瘤，会导致皮质醇生成功能失调；③类固醇如泼尼松，通常用于哮喘、关节炎和许多其他疾病，会人为地升高皮质醇水平（医源性库欣综合征）。无论什么原因，皮质醇增多症产生的影响均被称为库欣综合征。

库欣综合征的表现是典型的。如果在搜索引擎上搜索这种疾病，会看到一些成人的照片，他们的脸又圆又肿，腹部肥胖，腿又细。有些人有“水牛背”，肩胛骨之间有脂肪沉积，或者腹部有扩张纹。女性可能会经历面部毛发生长，也会有心理症状如抑郁和易怒。

然而，同时患有糖尿病和库欣综合征的人可能不符合这种疾病患者给人的典型印象。DeFronzo教授指出，他们认识到库欣综合征还有一种更微妙的形式，这些人没有典型特征。换句话说，这些患者的库欣综合征可能看起来不明显，其症状被掩盖或被误解为糖尿病和其他代谢问题的症状。目前尚不清楚为什么T2DM患者患库欣综合征的概率更高。

库欣综合征在糖尿病患者中有多常见？

DeFronzo教授的这项新研究名为CATALYST，对700例难以控制（定义为尽管接受了最佳治疗，但HbA1c仍高于7.5%）的T2DM患者进行了评估。这些患者使用2~3种药物治疗，通常是胰岛素，但无论使用多少药物，似乎都无法达到血糖控制目标。

这些志愿者接受了库欣综合征的简单测试。医生为其使用地塞米松，这种药物可以抑制皮质醇释放。次日清晨，医生检测患者的皮质醇水平。如果皮质醇水平持续升高，则符合库欣综合征的一个诊断标准。

到目前为止，CATALYST已发现24%的研究参与者在库欣综合征测试中呈阳性。如果这项流行病学研究结果准确，那么后果可能是惊人的。美国国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（NIDDK）报告[5]，每100万美国人中有40~70人患有内源性库欣综合征，即大约13 000~23 000人。CATALYST患病率研究将使这一数字增加几个数量级。

DeFronzo教授指出，在美国大约有4000万人患有T2DM。其中，25%的人HbA1c超过8.0%，正在接受多种药物治疗，即1000万人。他们了解到的是，在这个特定亚组中，皮质醇增多症的患病率至少是20%，即200万人，这不是一个小数目，比想象中普遍得多。

糖尿病患者中的库欣综合征，应该注意什么？

同时患有库欣综合征和T2DM的人并不总是表现出典型疾病症状，应该注意什么呢？DeFronzo教授列举了这类患者的3个主要共同因素：

尽管使用多种药物，但HbA1c水平仍高。如果患者在使用越来越多降糖药物的情况下仍不能将HbA1c水平降至医生设定的目标，则其可能患有难以治疗的糖尿病，这是库欣综合征的一个潜在标志。

尽管使用多种药物，仍有高血压。库欣综合征对血压和血糖的影响相似。如果患者有高血压，但药物似乎无法解决问题，这是库欣综合征的另一个潜在标志。

一些库欣综合征患者，尤其是女性，可能会出现骨质疏松症或骨折风险增加。

DeFronzo教授表示，当医生面对符合这种情况的患者时，应该考虑库欣综合征和皮质醇增多症，可能需要进行地塞米松抑制试验。

T2DM合并库欣综合征的治疗

当医生或专家确定糖尿病患者存在库欣综合征时，下一步就是试图找出病因：如果是由使用类固醇如强的松引起的，医生或许会为患者选择一种不太可能引起高血糖的替代药物；如果是由垂体或肾上腺的肿瘤引起的，手术是一种成功率很高的选择。

对于不适合手术的患者，有几种药物治疗选择。比如，酮康唑和美替拉酮等类固醇生成抑制剂可以破坏皮质醇合成。卡麦角林可以激活多巴胺受体，抑制刺激皮质醇产生的激素释放。替莫唑胺是一种用于治疗脑癌的药物，也能减缓垂体上非癌性肿瘤的生长。此外，目前有一种药物专门用于治疗库欣综合征合并T2DM患者的高血糖，即米非司酮。它是一种皮质醇受体阻滞剂，不会降低皮质醇水平，但可调节人体对皮质醇的反应，减轻库欣综合征的症状。（米非司酮最广为人知的用途是作为流产药，其能阻断孕酮受体，而孕酮是在妊娠期间至关重要的一种甾体性激素）。

在一项非常小的非随机试验显示出明显益处之后，米非司酮获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。该研究显示，米非司酮能够降低HbA1c（7.4%→6.3%）和空腹血糖（149 mg/dl→105 mg/dl），还可减轻体重（下降5.7 kg），尤其是腰部[6]。然而，这项试验并不像大多数导致FDA批准主要新药适应证的临床试验那样大规模或可靠。下一阶段，CATALYST研究将用米非司酮治疗大约130例新发现的库欣综合征患者，这将显著提高人们对该药物安全性和疗效的理解。一些专家可能会等待更有说服力的结果公布后，才会将该药广泛用于缺乏库欣综合征明显症状的糖尿病患者。

需强调的是，米非司酮并不能阻止人体在必要时释放和使用高水平的皮质醇，例如当生命处于危险时。DeFronzo教授指出，必要时，人体可以克服皮质醇受体的“部分阻断”。持怀疑态度的读者可能希望对CATALYST的早期结果持保留态度。

小结

库欣综合征是皮质醇水平升高的结果，通常被认为是一种罕见疾病，但最近一项研究表明，它在T2DM患者中的患病率比之前认为的要高得多。众所周知，库欣综合征会使糖尿病（和高血压）更加难以控制，并会带来严重的长期危险结局如CVD的发生风险。虽然库欣综合征与T2DM的关系尚未被完全了解，DeFronzo教授鼓励患有难以控制的糖尿病和高血压的患者与医生谈论这个问题。他认为这是一种需要诊断的重要疾病，患者应该去看医生，询问自己是否可能患有库欣综合征，能否帮助处理这种情况。

参考文献

1.https://ir.corcept.com/news-releases/news-release-details/corcept-announces-preliminary-results-prevalence-phase-catalyst

2. Lager I. J Intern Med Suppl. 1991; 735: 41-47.

3. Defronzo RA. Diabetes. 2009; 58(4): 773-795.

4. Joseph JJ, Golden SH. Ann N Y Acad Sci. 2017; 1391(1): 20-34.

5.https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/cushings-syndrome#howCommon

6. Fleseriu M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(6): 2039-2049.