编者按：目前，糖尿病已成为全球范围内继肿瘤、心血管病之后第三个严重危害人类健康的疾病。近年来，随着糖尿病理念不断更新，新型降糖药物也不断涌现。除钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）药物外，恒瑞医药自主研发的1类新药磷酸瑞格列汀（瑞泽唐®）也于今年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，这是国内首个自主研发的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）药物。目前临床可用的降糖药物种类繁多，对于糖尿病患者，该如何选择合适的治疗药物呢？在此次CDS年会上，《国际糖尿病》特邀郑州大学第一附属医院的秦贵军教授、南京医科大学附属南京医院马建华教授和河北医科大学第三医院周慧敏教授，结合自身的临床经验和T2DM管理的最新证据，分享了新型降糖药物的选择思路及DPP-4i、瑞格列汀在糖尿病管理的应用地位和前景，以期为糖尿病管理提供新的思路，为糖尿病治疗带来新的希望。

降糖药物选择：找准病因，才能“对症用药”

新型降糖药物在糖尿病管理中的地位和选择思路

秦贵军教授：在糖尿病治疗100多年的历史中，上世纪的降糖药物主要集中在双胍类、磺脲类以及糖苷酶抑制剂。磺脲类的药物主要存在两个问题：体重增加和低血糖风险高。近年来，新型降糖药物也在不断出现，包括SGLT-2i、DPP-4i、GLP-1RA等。这些药物最大的特点是低血糖风险低，不增加体重甚至降低体重。随着糖尿病管理理念的不断进步，糖尿病管理目标也逐渐从单纯的“追求血糖达标”，转向“兼顾糖尿病患者总体结局”的并发症管理，新型降糖药物在并发症的管理上有着突出的优势。对于DPP-4i来说，其使用安全、降糖效果温和，低血糖风险低，心血管安全性良好。对于SGLT-2i、GLP-1RA类的药物，近年来大量循证医学证据证实，此类药物对糖尿病患者心血管、和肾脏结局均有改善，这些药物的出现使糖尿病的治疗有了重大进展。自2018年开始，ADA指南和EASD指南均推荐对于合并有慢性肾脏疾病（CKD）和心血管合并症的患者，首选SGLT-2i或者GLP-1RA这两类药物。
马建华教授：临床医生在选择降糖药物的时候首先不是按照医生的喜好，也不是按照病人的喜好。俗话说，药物要对症治疗，但是糖尿病病人通常没有症状。过去选择降糖药物的时候是按照血糖，比如空腹血糖、餐后血糖，但是按照血糖来选择降糖药物也有可能不准确，因为血糖的升高是由各种原因引起的，所以，“对症”是要针对糖尿病的病因治疗。T2DM患者发病机制至少有8大机制，比如：SGLT-2i作用于肾脏，对肾糖阈升高的T2DM患者使用降糖效果好，GLP-1RA类药物（包括双重受体激动剂、三重受体激动剂）针对的是大部分T2DM患者体内GLP-1水平降低的问题以及肥胖糖尿病患者难以控制饮食，GLP-1RA类药物主要是提高体内GLP-1水平，通过作用于中枢、胃肠道等多个靶点对T2DM患者的糖代谢、脂代谢、体重等多个方面带来获益。
DPP-4i上市时间比SGLT-2i、GLP-1RA都更早，目前国内外均积累了丰富的证据。DPP-4i通过抑制DPP-4酶，提升了内源性GLP-1的水平，相对来说，没有GLP-1RA类的药物作用强，但是DPP-4i为口服制剂，服用方便，与传统的磺脲类降糖药物相比，低血糖风险小。所以DPP-4i是糖尿病治疗的一类非常重要的药物。

DPP-4i：有效、安全、方便，奠定DPP-4i在糖尿病治疗的重要地位

DPP-4i在糖尿病管理中的地位和优势

周慧敏教授：DPP-4i自问世以来，已广泛地应用于临床，而且疗效、安全性、依从性都很好。临床实践和循证医学证据都证实了其良好的降糖效果和低血糖风险低，这两点也是临床治疗中，糖尿病患者非常关注的感受，经常听有些糖尿病患者说，发生一次低血糖后都不敢吃降糖药物了。DPP-4i的作用靶点和传统降糖药物有差异，既往降糖药物的靶点主要集中在胰岛β细胞，而DPP-4i抑制剂是以肠道肠促胰岛素为基础发挥作用的，通过抑制DPP-4酶而增强肠促胰岛素效应，并且以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌的智能降糖，即当血糖低的时候不再刺激胰岛β细胞的分泌，所以发生低血糖风险小，而且不增加体重。此外，大部分DPP-4i药物一天一次，服用方便，价格也是可以接受的，所以临床上深受广大医生和患者的欢迎。

DPP-4i在糖尿病领域的应用前景

周慧敏教授：从这些年的临床经验来看，糖尿病患者对降糖药物的需求更多的是方便，副作用少。DPP-4i是一天一次用药，所以服用方便，价格也比较经济实惠。从糖尿病的病理生理机制来看，DPP-4i覆盖了糖尿病病理生理多重机制，比如改善了胰岛β细胞的功能，减少胰岛β细胞的凋亡，改善胰岛素抵抗等，与传统的单纯作用于胰岛β细胞的降糖药物相比，有更多获益。所以DPP-4i不论从剂型的改善，还是多作用靶点，都对糖尿病患者治疗理念的更新有明显的促进作用，从对糖尿病患者的管理和患者的接受度来说，DPP-4i应用前景是非常好的。

适合选择DPP-4抑制剂治疗的糖尿病患者人群

马建华教授：其实对于T2DM患者来说大部分都适合使用DPP-4i，不适合使用DPP-4i的人群占比大概是20%。根据我们团队一项小样本人群研究发现，大概是16.6%的人群，这类人群被称为原发性DPP-4i失效，表现为使用3个月后，血糖不下降。这类人群机制比较复杂，和胰岛α细胞相关，也和遗传基因有关系。对于T2DM患者来说，如果不是原发性DPP-4i失效的人群，那么对DPP-4i都是有效的。所以临床医生在选择DPP-4i的时候，可以先单药使用3个月，如果血糖HbA1c下降小于0.4%，这时可以认为治疗效果不佳。对于老年人群、低血糖风险高的人群要谨慎使用磺脲类药物，这类人群可以选择使用DPP-4i，因为DPP-4i的降糖作用具有血糖依赖性，低血糖的风险低。

瑞格列汀：创新引领，惠及更多中国糖尿病患者

作为原研创新药，瑞格列汀在治疗糖尿病患者中的优势

马建华教授：DPP-4i上市时间比较久，临床应用也非常广泛。T2DM患者心血管结局、肾脏结局相关终点结局的研究发现，DPP-4i对T2DM患者心、肾安全性好，没有副作用。与其他口服降糖药物相比，DPP-4i价格还是略高，在国家带量采购的政策下，希望有更多国产的、有知识产权的药物上市，能够在价格方面更多地给中国糖尿病患者带来获益。

除恒格列净外，我国首款DPP-4抑制剂瑞格列汀于今年6月上市，对瑞格列汀的认识和期待

秦贵军教授：SGLT-2i的上市时间不到十年，大部分都是进口，比如达格列净、卡格列净、恩格列净等，临床也是非常期待中国自己研发的药物出现，不仅展示了中国的智慧，也会降低糖尿病患者的治疗费用。恒格列净作为中国自主原研的SGLT-2i，也会在临床发挥应有的作用，对此感到非常自豪。作为恒格列净三期临床研究中心之一，我们发现恒格列净其具有良好的降糖疗效，而且副作用小。也期待恒格列净在中国糖尿病人群中能够积累更多心脏、肾脏保护的临床证据。对于瑞格列汀，最大的优势就是使用方便，安全性好，特别是对老年糖尿病患者，同时也非常期待恒瑞的瑞格列汀尽早地投入临床使用，减少更多糖尿病患者的痛苦。
周慧敏教授：目前国内上市的DPP-4i类药物已经有很多，瑞格列汀是我国自主研发的糖尿病领域的新药。与其他的已上市的DPP-4i类药物相比，瑞格列汀具有起效快、蛋白结合率高、疗效稳定的优势。另外根据瑞格列汀的三期注册研究结果，在降糖疗效方面，瑞格列汀50mg bid 和100 qd的不论单药还是与二甲双胍联合都有很好的降糖疗效，而且低血糖风险低，在患者的依从性及肝肾功能方面也有优势。作为国内研发的新药，瑞格列汀在糖尿病领域的应用前景非常好。未来瑞格列汀若成功进入医保，将能够更好地服务广大糖尿病患者，让更多的中国糖尿病患者获益。

国内原研创新：聚焦前沿，大有未来

马建华教授：瑞格列汀作为国内原研的新药，还是在既往DPP-4i结构方面进行了改变，严格意义上，并不是真正意义的首创新药。除瑞格列汀外，糖尿病领域近年来也出现了一些创新药物，包括葡萄糖激酶激动剂（GKA ）、GLP-1RA双靶点激动剂等，期待国内的企业能够更多地聚焦前沿新靶点，开发出更多原研创新的药物。

结语

由于糖尿病发病机制的复杂性，传统降糖药物仍然不能满足临床需要，近年来，涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，DPP-4i即是其中之一。DPP-4i因其作用机制独特、疗效确定、低血糖风险小、不增加体重、心血管安全性良好、每天只需服用一次等特点受到普遍关注，目前已成为临床常用的降糖药物之一。瑞格列汀的上市为临床糖尿病患者管理提供了新的武器。期待瑞格列汀未来能够成功进入医保，让中国患者用得上、用得起，惠及更多中国的糖尿病患者。

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