新世纪以来，以胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为代表的新型降糖药逐步应用于临床，其心血管及肾脏获益在多项大型结局研究中得到证实，成功改写了临床指南，打开了糖尿病药物治疗的全新格局。糖尿病治疗药物的不断革新，也推动了糖尿病管理策略的演变。从最初以降糖为首要目标的强化降糖管理策略，发展至今，逐步形成了全方位、精准化、以改善临床结局为终极目标的治疗理念。然而，在临床研究和临床实践过程中，GLP-1RA和SGLT2i的心血管和肾脏效应存在异质性，这可能与不同的研究设计[观察性研究或随机对照临床试验（RCT）]、不同人群特征[年龄、性别、糖尿病病程、基线体重指数（BMI）、基线糖化血红蛋白（HbA1c）、基线肾功能等]及不同的药物特征（稳态血药浓度、半衰期、分子量等）相关。在由北京大学人民医院内分泌科与《中国糖尿病》杂志社联合举办的“第三届内分泌与代谢性疾病防治前沿学习班”中，北京大学人民医院内分泌科林矗医师结合北京大学人民医院荟萃分析研究团队的原创性研究成果以及最新的文献与指南共识，系统回顾了GLP-1RA和SGLT2i的心肾获益的临床证据，并分析潜在的影响因素，以期能为GLP-1RA和SGLT2i在2型糖尿病（T2DM）人群中的个体化、精准化诊疗以及未来的研究方向提供灵感。
林矗
北京大学人民医院
一、GLP-1RA的心肾获益及其影响因素
一项于2023年发表在Diabetes Care上的最新荟萃分析显示，相较于安慰剂治疗，GLP-1RA能够显著降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）（HR=0.87，95%CI：0.79~0.97）、心血管死亡（HR=0.87，95%CI：0.80~0.96）、因心衰住院（HR=0.89，95%CI：0.81~0.99）及肾脏复合终点（HR=0.84，95%CI：0.73~0.97）的发生风险。
01 影响因素：受试者特征
一项于2022年发表在EclinicalMedicine上的荟萃分析对GLP-1RA的心血管结局研究进行了汇总，并针对受试人群的基线特征进行了亚组分析。亚组分析结果显示，受试人群的年龄、性别、基线BMI、糖尿病病程、种族均不影响GLP-1RA的心血管获益（表1）。
02 影响因素：药物特征
为了探索GLP-1RA的稳态浓度、药效剂型、分子量与心肾结局发生风险之间的关系，纪立农教授团队系统检索PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane和Clinicaltrial.gov数据库从建立至2022年4月的相关研究，纳入在T2DM患者中使用标准剂量GLP-1RA并报告心血管或肾脏结局的RCT研究。研究人员按Cochrane系统评价法评估文献质量并提取相应数据，以10 nmol/L和50 kDa分别作为GLP-1RA的稳态浓度和分子量的分组切点，将GLP-1RA进行分组。荟萃分析结果显示，与低稳态浓度的GLP-1RA相比，高稳态浓度的GLP-1RA亚组中MACE（亚组差异P=0.01）、心肌梗死（亚组差异P=0.03）以及复合肾脏结局（亚组差异P=0.008）的风险下降均更为显著。与短效GLP-1RA相比，长效GLP-1RA亚组中MACE风险下降更为显著（亚组差异P=0.04）。心肾终点事件的发生风险在大分子量和小分子量GLP-1RA亚组之间没有显著差异（表1）。
表1. GLP-1RA心肾获益的影响因素总结
二、SGLT2i的心肾获益及其影响因素
一项于2023年发表在Diabetes Care上的最新荟萃分析显示，相较于安慰剂治疗，SGLT2i能够显著降低受试人群的MACE（HR=0.88，95%CI：0.82~0.95）、心血管死亡（HR=0.86，95%CI：0.81~0.92）、因心衰住院（HR=0.70，95%CI：0.67~0.74）及肾脏复合终点（HR=0.65，95%CI：0.58~0.74）的发生风险。
01 影响因素：受试人群特征
一项于2022年发表在EclinicalMedicine上的荟萃分析对SGLT2i的心血管结局研究进行了汇总，并针对受试人群的基线特征进行了亚组分析。亚组分析结果显示，相较于糖尿病病程小于10年的患者而言，糖尿病病程长于10年的患者在使用SGLT2i后的心血管获益似乎更加明显。除此之外，受试人群的年龄、性别、基线BMI、种族均不影响SGLT2i的心血管获益（表2）。
另一项于2022年发表在Lancet上的荟萃分析对SGLT2i的心衰结局研究进行了汇总，并针对受试人群的左心室射血分数（LVEF）、糖尿病病史、年龄、性别、种族、地理区域、堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ评分）、BMI、估算肾小球滤过率（eGFR）、房颤或房扑病史、纽约心功能（NYHA）分级、12个月内是否曾因心衰住院、B型利钠肽前体浓度、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）以及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）基线使用情况开展了14项亚组分析。研究结果显示，NYHA Ⅲ或Ⅳ级（HR=0.86，95%CI：0.77~0.95）与NYHA Ⅱ级患者（HR=0.72，95%CI：0.67~0.79）的心衰复合结局获益存在异质性（组间差异P=0.015）。除此以外，在余下的13个亚组中，SGLT2i对心血管死亡或首次因心衰住院终点的效应是一致的。02 影响因素：尿糖排泄
尿糖排泄是SGLT2i发挥降糖作用的重要机制。为了探究SGLT2i介导的尿糖排泄和心肾结局之间的关系，纪立农教授团队系统检索了PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane、Clinicaltrial.gov、Scopus和Web of Science数据库从建库至2021年9月的相关研究，通过荟萃分析方法同时对比不同肾功能患者使用SGLT2i后尿糖排泄及心肾结局的异同。两项荟萃分析结果提示，在尿糖排泄显著减弱的情况下，SGLT2i治疗对严重肾功能不全患者的心肾保护作用仍然得以保留。03 影响因素：基线eGFR、基线UACR
为了探索基线eGFR、基线尿白蛋白/肌酐比值（UACR）对SGLT2i肾脏保护作用的影响，纪立农教授团队系统检索了PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane和Clinicaltrial.gov数据库从建立至2022年11月的相关研究，纳入报道肾脏事件的SGLT2i结局研究。研究结果提示，SGLT2i在不同基线eGFR人群中对肾脏复合终点的效应是类似的（正常肾功能：HR=0.49，95%CI：0.31~0.79；肾功能轻度受损：HR=0.57，95%CI：0.48~0.68；肾功能中度受损：HR=0.70，95%CI：0.63~0.78；肾功能重度受损：HR=0.72，95%CI：0.62~0.84；组间差异P=0.09）。而相较于中等程度的UACR亚组（HR=0.79，95%CI：0.65~0.96）而言，SGLT2i的肾脏获益似乎在正常至轻度升高的UACR（HR=0.51，95%CI：0.39~0.66）以及严重升高的UACR（HR=0.57，95%CI：0.47~0.68）亚组中更为明显（组间差异P=0.01）（表2）。
04 影响因素：SGLT2选择性
研究团队还根据对药物SGLT2的选择性高低进行了亚组分析（卡格列净及索格列净被视为低选择性药物）。研究结果提示，SGLT2i对SGLT2的选择性并不影响SGLT2i的肾脏保护效应（表2）。
表2. SGLT2i心肾获益的影响因素总结
以下为北京大学人民医院荟萃分析团队近3年针对新型降糖药的荟萃分析成果，欢迎各位同道阅读交流。
01.Bai S, Lin C, Jiao R, Cai X, Hu S, Lv F, Yang W, Zhu X, Ji L. Is the steady-state concentration, duration of action, or molecular weight of GLP-1RA associated with cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes? Eur J Intern Med. 2023 Mar; 109: 79-88. doi: 10.1016/j.ejim.2023.01.008.
02.Ma Y, Lin C, Cai X, Hu S, Zhu X, Lv F, Yang W, Ji L. Baseline eGFR, albuminuria and renal outcomes in patients with SGLT2 inhibitor treatment: an updated meta-analysis. Acta Diabetol. 2023 Mar; 60(3): 435-445. doi: 10.1007/s00592-022-02022-7.
03.Jiao R, Lin C, Bai S, Cai X, Hu S, Lv F, Yang W, Zhu X, Ji L. The correlations between steady-state concentration, duration of action and molecular weight of GLP-1RAs and their efficacy and gastrointestinal side effects in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2023 Mar; 24(4): 511-521. doi: 10.1080/14656566.2023.2181693.
04.Hu S, Lin C, Cai X, Zhu X, Lv F, Yang W, Ji L. Disparities in efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor among patients with different extents of renal dysfunction: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2022 Nov 22; 13: 1018720. doi: 10.3389/fphar.2022.1018720.
05.Hu S, Lin C, Cai X, Zhu X, Lv F, Nie L, Ji L. The Urinary Glucose Excretion by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor in Patients With Different Levels of Renal Function: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 27; 12: 814074. doi: 10.3389/fendo.2021.814074.
06.Ma Y, Lin C, Cai X, Hu S, Zhu X, Lv F, Yang W, Ji L. The association between the use of sodium glucose cotransporter 2 inhibitor and the risk of diabetic retinopathy and other eye disorders: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Jul; 15(7): 877-886. doi: 10.1080/17512433.2022.2102973.
07.Lin C, Zhu X, Cai X, Yang W, Lv F, Nie L, Ji L. SGLT2 inhibitors and lower limb complications: an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2021 Apr 28; 20(1): 91. doi: 10.1186/s12933-021-01276-9. Erratum in: Cardiovasc Diabetol. 2021 Jun 9; 20(1): 119.
08.Lin C, Cai X, Ji L. Cardiovascular benefits beyond urinary glucose excretion: A hypothesis generated from two meta-analyses. Diabetes Obes Metab. 2022 Mar; 24(3): 550-554. doi: 10.1111/dom.14596.
09.Zhu X, Lin C, Li L, Hu S, Cai X, Ji L. SGLT2i increased the plasma fasting glucagon level in patients with diabetes: A meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2021 Jul 15; 903: 174145. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174145.
10.Hu M, Cai X, Yang W, Zhang S, Nie L, Ji L. Effect of Hemoglobin A1c Reduction or Weight Reduction on Blood Pressure in Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist and Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2020 Apr 7; 9(7): e015323. doi: 10.1161/JAHA.119.015323.
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