编者按：
心血管结局试验（CVOT）的兴起，无疑是糖尿病治疗漫长历史中的一个重要分水岭。在后CVOT时代，新型降糖药群星闪耀，这不禁令人联想到“廉颇老矣，尚能饭否？”的典故——作为前CVOT时代的老将，二甲双胍的心血管获益究竟如何？
在2026年北大糖尿病论坛上，北京大学人民医院蔡晓凌教授以“CVOT时代下二甲双胍心血管获益全解析”为题展开精彩报告，以详实的机制基础、循证证据及指南推荐为依据，全面勾勒出这一基石药物在心血管领域的诸多获益，论证经典从未过时！
一、时代错位：CVOT的局限与二甲双胍的基石地位
01、CVOT的缘起与局限性
2008年罗格列酮事件后，FDA颁布新规，要求新型降糖药必须证实其不增加心血管风险，由此重塑了新药的研发与评价体系。以终点驱动的CVOT为在短时间内累积足够事件，通常纳入极高危患者，导致其结果仅能外推至真实世界中的少部分患者，难以推广至仅伴心血管风险因素的普通2型糖尿病（T2DM）人群[1,2]。更重要的是，多项Meta分析表明，在未确诊CVD而仅存在心血管风险因素患者中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的主要心血管不良事件（MACE）获益并不显著[3,4]。
02、二甲双胍在心血管获益中的基石地位
纵观绝大多数SGLT2i和GLP-1RA的CVOT，二甲双胍作为背景治疗比例超过70%。在评估新药心血管获益时，二甲双胍不仅是不可或缺的“背景板”，更是这些研究结果得以成立的坚实“基石”。作为“前CVOT时代”的经典药物，二甲双胍的心血管获益早在里程碑式UKPDS研究中得到证实——改善新诊断T2DM患者心血管结局，且该获益具有长期延续效应；随访至第44年时，任何糖尿病相关终点风险降低19%，心肌梗死风险降低31%，全因死亡风险降低20%[5-7]（图1），是该人群中唯一被证实拥有长达44年心血管获益的降糖药。此外，基于ACCORD、CANVAS、CREDENCE及HARMONY四项CVOT的分析显示，与未使用者相比，二甲双胍降低MACE风险约24%、心血管死亡风险24%、非致死性心肌梗死风险21%、非致死性卒中风险20%，且在不同亚组中均表现出一致的保护作用[8]。
图1. UKPDS各阶段的主要结果
由此可见，无论是合并心血管风险因素的新诊断T2DM患者，还是已合并CVD的T2DM患者，二甲双胍均能带来心血管获益，其基石地位不容撼动。
二、机制解析：二甲双胍的心血管保护效应
01、靶向心脏：
二甲双胍的重要作用靶点
二甲双胍进入细胞需要依赖有机阳离子转运体（OCT1-3），其中OCT3在心脏组织中高表达[9,10]，有利于二甲双胍进入心肌细胞。二甲双胍分子带正电荷，进入细胞后会富集于带负电的线粒体基质中，细胞内浓度可达细胞外的1000倍。这一巨大的分布容积使心脏成为二甲双胍发挥多重作用的主要靶器官之一[10,11]。
02、激活AMPK：纠正多重代谢紊乱
进入心肌细胞后，二甲双胍通过激活AMPK通路，不仅有效改善胰岛素抵抗、降低血糖[12]，还能调节血脂相关基因和代谢物发挥降脂作用[13]，并逆转血管紧张素Ⅱ诱导的内质网应激发挥降压作用[14]（图2）。此外，AMPK通路还直接参与改善血管内皮功能、增强线粒体功能、稳定动脉粥样硬化斑块、减轻全身炎症反应、提升心肌细胞存活能力以及抑制心肌细胞肥大与纤维化等[15,16]。这些多重效应协同构筑了其防治冠心病、缺血性卒中、心肌梗死、心衰和房颤等的坚实基础。
图2. 二甲双胍激活AMPK通路，协同调控血糖、血压与血脂
三、循证荟萃：二甲双胍的全链条心血管获益
01、全面改善心血管风险因素
早期强化血糖控制及多重风险因素干预是糖尿病管理的核心。降糖方面，二甲双胍可降低HbA1c达2%，且呈剂量依赖性[17]；调脂方面，二甲双胍显著降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[18]；降压方面，二甲双胍能同时降低收缩压和舒张压[19]（图3）。此外，二甲双胍还可使超重/肥胖T2DM患者体重降低1.5~2.9 kg[20]，与GIP/GLP-1RA联用可增加减重≥15%的可能性[21]；单药治疗即可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），减少低度白蛋白尿发生[22]。上述证据表明，二甲双胍可全面改善各类代谢风险因素，从源头阻断CVD发生发展。
图3. 二甲双胍可显著降糖、降脂、降压
02、多重器官保护
基于多项研究证据，二甲双胍能有效预防T2DM患者心脑肾新发并发症（图4）[16,23-25]。HOME研究显示，胰岛素治疗的T2DM患者联用二甲双胍（2000 mg/d）使大血管事件风险降低39%[23]；福州真实世界研究显示，与其他单药组相比，二甲双胍单药组全因死亡风险降低48%，心血管死亡风险降低37%[24]；大样本荟萃分析证实，二甲双胍降低T2DM患者卒中风险达34%[25]；回顾性研究显示，二甲双胍降低T2DM患者新发CKD风险达22%[26]。结合UKPDS研究持续44年的心血管获益，这些证据为临床医生提供了充分信心。
图4. 二甲双胍有效预防T2DM患者心脑肾新发并发症
03、心血管获益普适性
在ASCVD高风险T2DM人群中，多项研究（如ATOMIG研究[27]及前瞻性或回顾性研究[28-30]）均证实，二甲双胍可降低LDL-C、血压等风险因素，降低心衰、MACE及全因死亡风险。在已合并ASCVD的T2DM患者中，国际多中心REACH研究显示，二甲双胍治疗2年可使全因死亡相对风险下降24%[31]；中国SPREAD研究显示心血管事件复合终点风险降低46%[32]（图5）。对于合并卒中、心肌梗死或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，二甲双胍同样展现出降低MACE、死亡和残疾风险的潜力。
图5. 二甲双胍改善已合并ASCVD的T2DM患者结局
四、指南定策：二甲双胍始终为T2DM的一线基石方案
基于充分的循证证据，国内外指南一致将二甲双胍确立为T2DM一线单药治疗与联合治疗的核心用药。国际层面，2025年IDF指南推荐其作为T2DM患者一线单药治疗与联合治疗的基石[33]；2023年ESC指南指出，低、中、高及部分极高心血管风险的T2DM患者均可使用二甲双胍[34]；2026年NICE指南强调，只要无禁忌或不耐受，二甲双胍应作为所有T2DM患者的起始降糖首选用药，无论是否合并其他疾病[35]；2024年美国医师学会同样推荐将二甲双胍作为基础治疗方案[36]。国内层面，《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》明确，二甲双胍是所有T2DM患者的首选一线降糖药，也是联合治疗的基石，且在基层医疗机构的可及性很高，应贯穿药物治疗全程[37]；针对合并血脂异常、高血压或卒中的T2DM患者，相关共识亦推荐优先起始二甲双胍等可改善心血管预后的降糖药物[38-40]。这不仅是全球医学界的普遍共识，更是临床实践的必然选择，充分体现二甲双胍广受认可的临床价值。
五、结语
大会主席对蔡晓凌教授的精彩报告给予高度评价并评论道：在CVOT时代，二甲双胍虽未站在聚光灯下，却始终是糖尿病防治中不可或缺的核心基石。历经70余载，从作用机制的深入探索到循证证据的积累沉淀，从心血管一级预防到二级预防，二甲双胍用无可辩驳的临床数据印证经典从未褪色，基石地位稳固。即便未来新药不断涌现，二甲双胍仍将是糖尿病治疗策略中最坚实的防线，持续守护亿万糖尿病患者的心血管健康。
参考文献：
1. Webb J, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(2) :289-295.
2. Castellana M, et al. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1): 87.
3. McGuire DK, et al. JAMA Cardiol. 2021; 6(2): 148-158.
4. Sattar N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9 (10): 653-662.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.
6. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
7. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.
8. 黄齐, 等. 二甲双胍对心血管结局的因果关系:基于心血管结局试验个体水平数据的因果效应估计. PO-0250. CDS2025.
9. Chen L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20(11): 687-699.
10. Khinchin J, et al. Front Pharmacol. 2026; 17: 1681783.
11. Bridges HR, et al. BMC Biol. 2016; 14: 65.
12. Dutta S, et al. Drug Des Devel Ther. 2023; 17: 1907-1932.
13. Xu T, et al. Diabetes Care. 2015; 38(10): 1858-1867.
14. Duan Q, et al. Br J Pharmacol. 2017; 174(13): 2140-2151.
15. Bu Y, et al. J Cell Mol Med. 2022; 26(19): 4886-4903.
16. Vempati R, et al. Diagnostics (Basel). 2025; 15(18): 2288.
17. Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 103(6): 491-497.
18. Gillani SW, et al. J Pharm Bioallied Sci. 2021; 13(1): 76-82.
19. Sin HY, et al. Arch Pharm Res. 2011; 34(1): 99-107.
20. Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8: e57222.
21. Małecki MT, et al. Diabetes Care.2023; 46(12): 2292-2299.
22. Pan Q, et al. Med Sci Monit. 2018; 24: 8941-8949.
23. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.
24. He S, et al. J Diabetes Res. 2021; 2021: 5534387.
25. Paridari P, et al. Diabetes Metab Syndr. 2023; 17(2): 102721.
26. Lin YL, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(1): 95.
27. Lee JE, et al. Diabetes Metab J. 2024; 48(4): 730-739.
28. Gu J, et al. Int J Cardiol. 2020; 306: 140-145.
29. Li H, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2026; 231: 113059.
30. Ibrahim Kamel, et al. Journal of Cardiac Failure. 2026; 32(1): 283-284.
31. Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010; 170: 1892-1899.
32. Hong J, et al. Diabetes Care. 2013; 36(5): 1304-1311.
33. Ceriello A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2025; 222 Suppl 1: 112152.
34. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.
35. NICE. https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
36. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2024 Apr 19.
37. 国家基层糖尿病防治管理指南(2025). 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186.
38. 糖尿病患者血脂管理专家共识(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024; 16(4): 383-403.
39. 糖尿病合并高血压患者管理指南. 中华内分泌代谢杂志. 2025; 41(3): 179-185.
40. 2型糖尿病患者卒中预防及血糖管理专家共识. 中华内科杂志. 2024; 63(7): 649-659. 2 comments
心血管结局试验（CVOT）的兴起，无疑是糖尿病治疗漫长历史中的一个重要分水岭。在后CVOT时代，新型降糖药群星闪耀，这不禁令人联想到“廉颇老矣，尚能饭否？”的典故——作为前CVOT时代的老将，二甲双胍的心血管获益究竟如何？
在2026年北大糖尿病论坛上，北京大学人民医院蔡晓凌教授以“CVOT时代下二甲双胍心血管获益全解析”为题展开精彩报告，以详实的机制基础、循证证据及指南推荐为依据，全面勾勒出这一基石药物在心血管领域的诸多获益，论证经典从未过时！
一、时代错位：CVOT的局限与二甲双胍的基石地位
01、CVOT的缘起与局限性
2008年罗格列酮事件后，FDA颁布新规，要求新型降糖药必须证实其不增加心血管风险，由此重塑了新药的研发与评价体系。以终点驱动的CVOT为在短时间内累积足够事件，通常纳入极高危患者，导致其结果仅能外推至真实世界中的少部分患者，难以推广至仅伴心血管风险因素的普通2型糖尿病（T2DM）人群[1,2]。更重要的是，多项Meta分析表明，在未确诊CVD而仅存在心血管风险因素患者中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的主要心血管不良事件（MACE）获益并不显著[3,4]。
02、二甲双胍在心血管获益中的基石地位
纵观绝大多数SGLT2i和GLP-1RA的CVOT，二甲双胍作为背景治疗比例超过70%。在评估新药心血管获益时，二甲双胍不仅是不可或缺的“背景板”，更是这些研究结果得以成立的坚实“基石”。作为“前CVOT时代”的经典药物，二甲双胍的心血管获益早在里程碑式UKPDS研究中得到证实——改善新诊断T2DM患者心血管结局，且该获益具有长期延续效应；随访至第44年时，任何糖尿病相关终点风险降低19%，心肌梗死风险降低31%，全因死亡风险降低20%[5-7]（图1），是该人群中唯一被证实拥有长达44年心血管获益的降糖药。此外，基于ACCORD、CANVAS、CREDENCE及HARMONY四项CVOT的分析显示，与未使用者相比，二甲双胍降低MACE风险约24%、心血管死亡风险24%、非致死性心肌梗死风险21%、非致死性卒中风险20%，且在不同亚组中均表现出一致的保护作用[8]。
图1. UKPDS各阶段的主要结果
由此可见，无论是合并心血管风险因素的新诊断T2DM患者，还是已合并CVD的T2DM患者，二甲双胍均能带来心血管获益，其基石地位不容撼动。
二、机制解析：二甲双胍的心血管保护效应
01、靶向心脏：
二甲双胍的重要作用靶点
二甲双胍进入细胞需要依赖有机阳离子转运体（OCT1-3），其中OCT3在心脏组织中高表达[9,10]，有利于二甲双胍进入心肌细胞。二甲双胍分子带正电荷，进入细胞后会富集于带负电的线粒体基质中，细胞内浓度可达细胞外的1000倍。这一巨大的分布容积使心脏成为二甲双胍发挥多重作用的主要靶器官之一[10,11]。
02、激活AMPK：纠正多重代谢紊乱
进入心肌细胞后，二甲双胍通过激活AMPK通路，不仅有效改善胰岛素抵抗、降低血糖[12]，还能调节血脂相关基因和代谢物发挥降脂作用[13]，并逆转血管紧张素Ⅱ诱导的内质网应激发挥降压作用[14]（图2）。此外，AMPK通路还直接参与改善血管内皮功能、增强线粒体功能、稳定动脉粥样硬化斑块、减轻全身炎症反应、提升心肌细胞存活能力以及抑制心肌细胞肥大与纤维化等[15,16]。这些多重效应协同构筑了其防治冠心病、缺血性卒中、心肌梗死、心衰和房颤等的坚实基础。
图2. 二甲双胍激活AMPK通路，协同调控血糖、血压与血脂
三、循证荟萃：二甲双胍的全链条心血管获益
01、全面改善心血管风险因素
早期强化血糖控制及多重风险因素干预是糖尿病管理的核心。降糖方面，二甲双胍可降低HbA1c达2%，且呈剂量依赖性[17]；调脂方面，二甲双胍显著降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[18]；降压方面，二甲双胍能同时降低收缩压和舒张压[19]（图3）。此外，二甲双胍还可使超重/肥胖T2DM患者体重降低1.5~2.9 kg[20]，与GIP/GLP-1RA联用可增加减重≥15%的可能性[21]；单药治疗即可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），减少低度白蛋白尿发生[22]。上述证据表明，二甲双胍可全面改善各类代谢风险因素，从源头阻断CVD发生发展。
图3. 二甲双胍可显著降糖、降脂、降压
02、多重器官保护
基于多项研究证据，二甲双胍能有效预防T2DM患者心脑肾新发并发症（图4）[16,23-25]。HOME研究显示，胰岛素治疗的T2DM患者联用二甲双胍（2000 mg/d）使大血管事件风险降低39%[23]；福州真实世界研究显示，与其他单药组相比，二甲双胍单药组全因死亡风险降低48%，心血管死亡风险降低37%[24]；大样本荟萃分析证实，二甲双胍降低T2DM患者卒中风险达34%[25]；回顾性研究显示，二甲双胍降低T2DM患者新发CKD风险达22%[26]。结合UKPDS研究持续44年的心血管获益，这些证据为临床医生提供了充分信心。
图4. 二甲双胍有效预防T2DM患者心脑肾新发并发症
03、心血管获益普适性
在ASCVD高风险T2DM人群中，多项研究（如ATOMIG研究[27]及前瞻性或回顾性研究[28-30]）均证实，二甲双胍可降低LDL-C、血压等风险因素，降低心衰、MACE及全因死亡风险。在已合并ASCVD的T2DM患者中，国际多中心REACH研究显示，二甲双胍治疗2年可使全因死亡相对风险下降24%[31]；中国SPREAD研究显示心血管事件复合终点风险降低46%[32]（图5）。对于合并卒中、心肌梗死或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，二甲双胍同样展现出降低MACE、死亡和残疾风险的潜力。
图5. 二甲双胍改善已合并ASCVD的T2DM患者结局
四、指南定策：二甲双胍始终为T2DM的一线基石方案
基于充分的循证证据，国内外指南一致将二甲双胍确立为T2DM一线单药治疗与联合治疗的核心用药。国际层面，2025年IDF指南推荐其作为T2DM患者一线单药治疗与联合治疗的基石[33]；2023年ESC指南指出，低、中、高及部分极高心血管风险的T2DM患者均可使用二甲双胍[34]；2026年NICE指南强调，只要无禁忌或不耐受，二甲双胍应作为所有T2DM患者的起始降糖首选用药，无论是否合并其他疾病[35]；2024年美国医师学会同样推荐将二甲双胍作为基础治疗方案[36]。国内层面，《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》明确，二甲双胍是所有T2DM患者的首选一线降糖药，也是联合治疗的基石，且在基层医疗机构的可及性很高，应贯穿药物治疗全程[37]；针对合并血脂异常、高血压或卒中的T2DM患者，相关共识亦推荐优先起始二甲双胍等可改善心血管预后的降糖药物[38-40]。这不仅是全球医学界的普遍共识，更是临床实践的必然选择，充分体现二甲双胍广受认可的临床价值。
五、结语
大会主席对蔡晓凌教授的精彩报告给予高度评价并评论道：在CVOT时代，二甲双胍虽未站在聚光灯下，却始终是糖尿病防治中不可或缺的核心基石。历经70余载，从作用机制的深入探索到循证证据的积累沉淀，从心血管一级预防到二级预防，二甲双胍用无可辩驳的临床数据印证经典从未褪色，基石地位稳固。即便未来新药不断涌现，二甲双胍仍将是糖尿病治疗策略中最坚实的防线，持续守护亿万糖尿病患者的心血管健康。
参考文献：
1. Webb J, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(2) :289-295.
2. Castellana M, et al. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19(1): 87.
3. McGuire DK, et al. JAMA Cardiol. 2021; 6(2): 148-158.
4. Sattar N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9 (10): 653-662.
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.
6. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
7. Adler AI, et al. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155.
8. 黄齐, 等. 二甲双胍对心血管结局的因果关系:基于心血管结局试验个体水平数据的因果效应估计. PO-0250. CDS2025.
9. Chen L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20(11): 687-699.
10. Khinchin J, et al. Front Pharmacol. 2026; 17: 1681783.
11. Bridges HR, et al. BMC Biol. 2016; 14: 65.
12. Dutta S, et al. Drug Des Devel Ther. 2023; 17: 1907-1932.
13. Xu T, et al. Diabetes Care. 2015; 38(10): 1858-1867.
14. Duan Q, et al. Br J Pharmacol. 2017; 174(13): 2140-2151.
15. Bu Y, et al. J Cell Mol Med. 2022; 26(19): 4886-4903.
16. Vempati R, et al. Diagnostics (Basel). 2025; 15(18): 2288.
17. Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 103(6): 491-497.
18. Gillani SW, et al. J Pharm Bioallied Sci. 2021; 13(1): 76-82.
19. Sin HY, et al. Arch Pharm Res. 2011; 34(1): 99-107.
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22. Pan Q, et al. Med Sci Monit. 2018; 24: 8941-8949.
23. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.
24. He S, et al. J Diabetes Res. 2021; 2021: 5534387.
25. Paridari P, et al. Diabetes Metab Syndr. 2023; 17(2): 102721.
26. Lin YL, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18(1): 95.
27. Lee JE, et al. Diabetes Metab J. 2024; 48(4): 730-739.
28. Gu J, et al. Int J Cardiol. 2020; 306: 140-145.
29. Li H, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2026; 231: 113059.
30. Ibrahim Kamel, et al. Journal of Cardiac Failure. 2026; 32(1): 283-284.
31. Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010; 170: 1892-1899.
32. Hong J, et al. Diabetes Care. 2013; 36(5): 1304-1311.
33. Ceriello A, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2025; 222 Suppl 1: 112152.
34. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.
35. NICE. https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
36. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2024 Apr 19.
37. 国家基层糖尿病防治管理指南(2025). 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186.
38. 糖尿病患者血脂管理专家共识(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024; 16(4): 383-403.
39. 糖尿病合并高血压患者管理指南. 中华内分泌代谢杂志. 2025; 41(3): 179-185.
40. 2型糖尿病患者卒中预防及血糖管理专家共识. 中华内科杂志. 2024; 63(7): 649-659. 2 comments
京公网安备 11010502033361号
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