一、研究背景

糖尿病是一种慢性代谢紊乱性疾病，可导致高血糖和各种危及生命的健康问题。根据目前的流行病学数据，约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2045年，全球糖尿病人数将上升到7.83亿。慢性高血糖对许多重要器官有较高的长期损害风险，如眼睛（视网膜病变）、肾脏（肾病）、神经（神经病变）、心脏（心肌病）和血管（血管病变），最终导致各种糖尿病并发症，影响患者生活质量并增加其死亡风险。

高血糖对红细胞有一系列的影响，包括血红蛋白（Hb）糖基化、红细胞（RBC）变形能力降低和寿命缩短。在糖尿病患者中，血液学参数的改变与长期高血糖导致活性氧（ROS）的产生有关，过量的ROS产生会导致氧化应激，诱发组织损伤、血液学改变、内皮细胞和红细胞功能障碍。糖尿病患者更容易发生贫血。血液学参数中细胞成分的改变与糖尿病的潜在发病机制相关，被用于预测血糖控制以及各种糖尿病并发症。此外，血液学参数在糖尿病的进展和发病机制中起着重要作用。尽管有以上认知，不同的研究却揭示了不一致的结果。因此，本循证研究旨在确定糖尿病患者白细胞和红细胞参数的汇总平均差异，以调查T1DM和T2DM患者的血液学变化。

二、研究方法

对数据库PubMed、科克伦图书馆（Cochrane library)、Scopus、Web of Science、PsycINFO、Embase、online archives and university repositories等进行广泛搜索。采用随机效应模型计算95%CI下的标准化平均差(SMD)，使用Higgins(I2)统计量评估和量化统计异质性，森林图显示SMD的汇总估计值。采用漏斗图和Egger法检验发表偏倚。进行敏感性分析以确定小样本研究对合并效应大小的影响。

三、研究结果

最初检索到39,222篇文章，经筛选后，22篇文章包括14041例参与者（6146例T2DM患者、416例T1DM患者和7479例健康对照者）被纳入分析。为了减少实质性的异质性，使用随机效应模型和SMD来衡量感兴趣的结果。敏感性分析显示单个研究的影响可以忽略不计，不影响主分析结果。Egger检验显示发表偏倚不显著（P=0.06）。

1）T2DM和T1DM患者的白细胞参数变化

在T2DM患者中，TLC（109/L）的合并SMD为0.66（95%CI：0.39~0.94）；WBC（绝对差异，109/L）的合并SMD为中性粒细胞 0.84（95%CI：0.31~1.37）、嗜酸性粒细胞-1.59（95%CI：-3.84~0.66）、嗜碱性粒细胞 3.2（95%CI：-0.37~6.77）、淋巴细胞 0.36（95%CI：0.12~0.59）、单核细胞 0.26（95%CI：-0.07~0.58），P均＜0.001，见图1；白细胞分类计数（相对差异，%）中的SMD为中性粒细胞 1.31（95%CI：0.13~2.49）、嗜酸性粒细胞-0.99（95%CI：-2.52~0.55）、嗜碱性粒细胞 0.34（95%CI：-0.03~0.72）、淋巴细胞-0.19（95%CI：-1.01~0.63）和单核细胞-0.64（95%CI：-1.85~0.58），P均＜0.001，见图2。

图1. T2DM患者TLC和WBC绝对差异的森林图

图2. T2DM患者白细胞分类计数的森林图

T1DM患者中TLC（109/L）的合并SMD为-0.21（95%CI：-0.85~0.44）。中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞（绝对差异，109/L）的合并SMD为-0.10（95%CI：-0.90~0.70）、-0.69（95%CI：-1.34~-0.04）、0.19（95%CI：-0.61~1.00）和-0.32（95%CI：-0.52~-0.12），P均＜0.001，见图3。

图3. T1DM患者TLC和WBC绝对差异的森林图

2）T2DM和T1DM患者的红细胞参数变化

T2DM患者中RBC参数的合并SMD为RBC -0.57×106/μL（95%CI：-0.97~-0.17）、Hb -0.73g/dL（95%CI：-1.09~-0.37）和血细胞比容（HCT） -1.22%（95%CI：-1.84~-0.61）；P均＜0.001，见图4。

图4. 显示T2DM患者红细胞参数的森林图

T1DM患者中RBC参数的合并SMD为RBC -1.23×106/μL（95%CI：-1.69~-0.78，P=0.23）、Hb -0.80g/dL（95%CI：-1.28~-0.32，P＜0.001）、HCT -0.29%（95%CI：-0.84~-0.25，P=0.008），见图5。

图5. 显示T1DM患者红细胞参数的森林图

四、糖尿病和血液学参数可能的关联机制

1）T2DM患者的TLC显著增加，中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的绝对差异计数增加。WBC增加可能与胰岛素抵抗有关。糖尿病通过多种生物机制引起内皮功能障碍、高血压和血管床损伤，包括ROS的形成，导致血管舒张收缩失衡。这种血管重构可能导致白细胞参数紊乱。此外，中性粒细胞也被认为是炎症的标志物。慢性低度炎症参与了肥胖T2DM的发病机制，脂肪组织触发白细胞成分和免疫细胞浸润显著增加。

2）T2DM患者的绝对和相对嗜酸性粒细胞计数下降，这可能与糖尿病的全身炎症有关。同时，嗜酸性粒细胞减少作为炎症标志物。事实上，高血糖和糖尿病诱导的ROS水平升高会增加炎症介质的激活和释放。

3）在T1DM患者中，除单核细胞外，中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞减少。一种可能的解释是细胞特异性自身抗体。另一种解释是T1DM的特征是T细胞介导的胰腺β细胞自身免疫性破坏，这种异常的T细胞激活可以破坏免疫细胞。自然杀伤细胞（NKC）可以在吞噬作用的激活过程中影响中性粒细胞。此外，T1DM患者的单核细胞计数增加，可能是糖尿病酮症酸中毒（DKA）严重程度和感染的证据。代谢性酸中毒和酮症是T1DM的标志。重度DKA患者的WBC高于中度DKA患者，DKA患者中白细胞增多的发生率明显较高。

4）T2DM患者的HCT、Hb和红细胞质量显著降低，T1DM患者的HCT和Hb显著降低。红细胞参数下降可能是由于骨髓抑制，造血前体细胞的血液毒性作用。此外，高血糖可能有长期影响，通过诱导ROS的产生，从而导致Hb和RBC细胞膜的不可逆糖基化。事实上，T1DM儿童明显的血液学异常与炎症和氧化应激有关。低胰岛素血症可能也是红细胞生成减少的一个原因。此外，慢性高血糖诱导的促炎细胞因子如白细胞介素1和6（IL-1和6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、转化生长因子（TGF）和干扰素（IFN）的表达增加可能参与了红细胞祖细胞的凋亡，这些细胞因子水平的升高会导致胰岛素抵抗和贫血。

五、小结

总之，本研究显示T2DM和T1DM患者的白细胞和红细胞参数均有显著改变，提示糖尿病对血液学参数有相当大的代谢影响。这些发现对糖尿病患者的管理具有启示意义，并突出了其诊断意义，早期评估和评价血液学参数对于糖尿病及其并发症的正确管理非常重要。

参考文献：Bambo GM, Asmelash D, Alemayehu E, et al. Front Med (Lausanne). 2024 Feb 20;11:1294290. doi: 10.3389/fmed.2024.1294290.