代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）和骨质疏松症是常见的慢性疾病。研究表明，2型糖尿病（T2DM）、MAFLD和骨质疏松症之间存在着复杂的关系。近期一项研究评估了T2DM合并MAFLD患者晚期肝纤维化与骨质疏松症的关系，旨在为T2DM患者骨质疏松的诊断和预防提供新的思路。

研究背景

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在没有其他原因(如酒精或病毒)的情况下，肝脏发生不同程度脂肪变性的一系列疾病，其范围从无明显并发症的单纯脂肪变性到以肝细胞损伤（气球样变）为特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再到小叶炎症和肝纤维化的进一步恶化，最终导致肝硬化和肝细胞癌。

近年来，人们越来越认识到将NAFLD重新命名为“MAFLD”是必要的。MAFLD是基于肝脏脂肪变性，同时包括以下三个标准之一，即超重/肥胖、存在T2DM或代谢紊乱。MAFLD能够排除无代谢功能障碍的NAFLD患者，提高患者同质性，更有利于患者临床分期。然而，关于MAFLD患病率的研究有限。据估计，到2030年，中国MAFLD患者将达到3.1458亿人，成为全球增长最快的国家。

骨质疏松症是一种慢性年龄相关性疾病，其特征是低骨量和骨组织微结构破坏，分为原发性和继发性骨质疏松症，在绝经后女性中发病率高达30%，男性发病率约为50%~80%。糖尿病引起的骨质流失和骨组织结构损伤会增加骨骼脆性和骨折风险，易导致长期骨痛和运动功能障碍。此外，高糖环境会导致骨髓间充质干细胞脂肪分化增加，骨髓脂肪沉积，同时释放游离脂肪酸和大量炎症细胞因子，刺激骨髓破骨细胞增殖分化，加速骨吸收过程，最终也会导致骨质疏松。

一项研究显示，绝经后T2DM患者NAFLD和显著肝纤维化的发生与骨质流失相关。另有研究表明，MAFLD患者骨质疏松症患病率更高（男性为50.9%，女性为40.7%），腰椎骨质疏松症在肝硬化患者中更为常见（高达11%）。然而，到目前为止，关于MAFLD患者肝纤维化程度与骨质疏松症之间关系的研究很少。

研究方法

该研究选取2021年7月至2022年10月在兰州大学第一医院内分泌科就诊患者，共纳入1144例T2DM患者分为MAFLD和N-MAFLD组。460例T2DM合并MAFLD患者（277例年龄≥50岁男性，183例绝经后女性），根据MAFLD纤维化评分（NFS）分为N1组(可排除晚期肝纤维化）、N2组(不确定的晚期肝纤维化）和N3组（晚期肝纤维化），比较骨密度（BMD）水平和骨质疏松症患病率的差异。根据腰椎(L)BMD三分位数水平，将T2DM患者分为三组（T1、T2、T3），比较晚期肝纤维化患病率的差异。使用Bonferroni校正进行多重检验，采用线性回归和无序多分类Logistic回归分析T2DM合并MAFLD患者晚期肝纤维化的独立危险因素（P＜0.05）。

T2DM诊断标准：根据1999年世界卫生组织（WHO）诊断标准，空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，餐后2小时血糖（2h-PG）≥11.1mmol/L，有T2DM诊断史。

MAFLD诊断标准：根据存在肝脂肪变性影像学证据（超声），结合以下三种情况之一：BMI≥23kg/m2、T2DM和代谢功能障碍。代谢功能障碍定义为至少存在以下两种代谢异常危险因素：(1)腰围＞90cm（男性）或80cm（女性）；(2)血压≥130/85mmHg或降压药物治疗；(3)甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L或降脂药物治疗；(4)男性高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0mmol/L，女性HDL-C＜1.3mmol/L；(5)糖尿病前期；(6)胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.5；(7)超敏C反应蛋白（hs-CRP）＞2mg/L。

骨质疏松诊断标准：根据1994年WHO诊断标准，对于绝经后女性和年龄≥50岁的男性，T-值≥-1.0，提示骨量正常；-2.5＜T-值＜-1.0，提示骨量减少；T-值≤-2.5为骨质疏松；T-值≤-2.5伴脆性骨折，提示严重骨质疏松。

晚期肝纤维化定义：根据MAFLD纤维化评分（NFS），对于年龄在35~65岁的患者，NFS＜1.455定义为排除晚期肝纤维化；1.455≤NFS≤0.676为不确定的晚期肝纤维化；NFS＞0.676为晚期肝纤维化。对于年龄≥65岁的老年患者，NFS＜0.12定义为排除晚期肝纤维化，0.12≤NFS≤0.676定义为不确定的晚期肝纤维化，NFS＞0.676定义为晚期肝纤维化。

研究结果

在年龄≥50岁男性和绝经后女性T2DM患者中，MAFLD组腰椎L4、L1-4的BMD水平均低于非MAFLD组（表1）。男性和女性T2DM合并MAFLD患者中，N3组髋关节、腰椎L4和L1-4的BMD水平均低于N2、N1组；与N1组相比，女性N3组的维生素D水平较低，男性N3组骨质疏松发生率高于N1组（18.4% Vs. 4.9%；P＜0.05）。在男性和女性中，髋关节、腰椎L4和L1-4的BMD水平与NFS呈负相关；男性髋关节和腰椎L4的BMD水平以及女性腰椎L4的BMD水平与NFS呈负相关。在根据腰椎L1-4 BMD三分位数分组中，T2DM合并MAFLD患者中，T1组晚期肝纤维化发生率高于T2和T3组（男性：35.5% vs. 11.0% vs. 6.5%；女性：30.6% vs. 5.1% vs. 11.3%；P均＜0.05；图1）。

表1. T2DM患者中MAFLD组与非MAFLD组BMD水平的比较

图1. T2DM合并MAFLD患者不同BMD水平组间晚期肝纤维化患病率比较（A:男性；B:女性）

小结

年龄≥50岁男性或绝经后女性糖尿病合并MAFLD患者的BMD水平与晚期肝纤维化程度呈负相关，即随着BMD降低，肝纤维化风险增加；随着MAFLD患者肝纤维化的加重，骨质疏松症的患病率也有所增加。肝纤维化与BMD、骨质疏松症之间的关系机制尚不清楚，可能与胰岛素抵抗、骨桥蛋白过表达、骨保护素、骨钙素和维生素D受体水平降低有关。因此，对于BMD水平降低的糖尿病患者，警惕其发生肝纤维化是很重要的。此外，补充维生素D或许可以延缓肝纤维化的发生，并对肝脏有保护作用。未来还需要进一步的探索来解释这些发现。