临床上有很多2型糖尿病（T2DM）患者虽然病程不长，但使用多种口服降糖药（OADs）仍血糖控制欠佳，而患者通常不愿接受注射治疗，那么您会如何调整降糖方案呢？继续添加或换用另一种OAD能改善血糖控制吗？这时优化OADs联合治疗尤为重要。本文以病例入手，分享葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物对T2DM患者血糖调控的作用，希望能为大家扩展临床思路提供参考。

病例简介

患者男性，73岁，主因“确诊糖尿病2年，血糖控制不佳半年”于2023年3月15日就诊。

现病史：患者2年前体检发现血糖升高，测空腹血糖（FPG）7.8 mmol/L，遂至医院完善检查，查餐后2小时血糖（PPG 2h）13.1 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.1%，诊断为2型糖尿病。既往血糖控制佳，降糖方案为达格列净10 mg qd+格列吡嗪控释片5 mg bid+二甲双胍500 mg bid。2个月前，患者开始无明显诱因下出现口干、多饮、多尿症状，体重无明显变化，无视物模糊，无泡沫尿，为进一步诊治来我院就诊。

既往史：高血压病史10年余，平时服用培哚普利氨氯地平，目前血压控制在130/80 mmHg；冠心病史5年，平日服用拜阿司匹林100 mg qn，瑞舒伐他汀10 mg qn。

体格检查：血压135/75 mmHg；体重指数（BMI）23.9 kg/m2；足背动脉搏动正常；眼底照相正常；肌电图未见明显异常，周围神经感觉纤维传导速度减慢；双侧颈总动脉、左侧颈内动脉斑块形成，狭窄率<50%，双下肢动脉点状斑块形成。

实验室检查：HbA1c 8.4%，FPG 7.8 mmol/L，PPG 2h 12.9 mmol/L，睡前血糖10.8 mmol/L；空腹胰岛素21.6 mU/L，空腹C肽1.17 μg/L，餐后2h胰岛素69.1 mU/L，餐后2h C肽3.63 μg/L；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）24.95 mg/g，估算肾小球滤过率（eGFR）89.12 ml/min/1.73m2；总胆固醇3.58 mmol/L，甘油三酯1.73 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.14 mmol/L。

初步诊断

主要诊断：2型糖尿病，糖尿病性周围神经病变，糖尿病性肾病。

次要诊断：高血压1级；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高脂血症。

病例特点

1 老年患者；

2 确诊糖尿病2年，病程短，已有高血压、冠心病共患病；

3 糖尿病相关并发症表现为微血管病变及大血管病变并存；

4 患者期望血糖尽快达标，修复或保护胰岛功能；

5 主观意愿倾向于口服药物治疗；

6 要求副作用少，对肝肾功能影响小的药物。

治疗经过

考虑到该病例特点为病程较短、胰岛β细胞功能有修复可能，且为满足药物安全性和方便性需求（对肝肾功能影响小、口服给药），在原先OADs降糖方案基础上加用多格列艾汀75 mg bid口服治疗，同时停用格列吡嗪控释片。2个月后复查，FPG控制在5.8~7.0 mmol/L，PPG控制在6.7~8.5 mmol/L，血糖波动幅度减小，满足了患者血糖管理需求；且安全性良好，无胃肠道反应，对肝肾功能无不良影响；胰岛分泌功能也平稳改善（表1）。此外，治疗方案调整前后患者的肝酶、尿酸、甘油三酯水平均正常。

表1. 治疗方案调整之后的血糖及胰岛功能变化

该病例在加用多格列艾汀并停用磺脲类促泌剂之后，血糖控制明显改善，胰岛功能仍获得平稳改善，为何能取得这样的效果？这还得从葡萄糖激酶（GK）这个全新降糖靶点的重要作用说起。

葡萄糖激酶（GK）作为降糖新靶点，在血糖调控中发挥怎样的作用？

正常生理状态下，人体血糖水平稳定在3.9~6.1 mmol/L，称之为血糖稳态。GK是人体重要的葡萄糖传感器，决定了内分泌细胞中血糖调控激素的分泌和肝糖原生成的葡萄糖阈值，在维持人体血糖稳态中发挥核心作用。GK分布在胰腺、肝脏和肠道等主要血糖调控器官，通过感知体内血糖水平的变化，调控胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1（GLP-1）等的分泌和葡萄糖储存器官肝脏的糖原合成与分解[1]。

GK感知血糖浓度并维持正常机体血糖稳态的机制如下：当葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞的GK与葡萄糖呈现高亲和力，催化葡萄糖的磷酸化，并进一步启动后续的糖酵解和线粒体内的代谢过程，产生大量ATP，使β细胞胰岛素释放增加。同样，在肠道L细胞，GK也能通过感知葡萄糖浓度的变化来调节GLP‑1的分泌，从而放大了葡萄糖的促胰岛素分泌作用。当葡萄糖浓度>10 mmol/L时，位于肝细胞核中的GK与葡萄糖激酶调节蛋白解离，促进糖原合成[1]。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物帮助纠正GK受损，改善血糖稳态自主调节能力

尽管目前针对不同靶点的新型降糖药相继问世，但解决血糖稳态失调仍是T2DM未被满足的治疗需求。GKA类口服糖尿病药物通过提高GK的活性改善T2DM患者血糖稳态失调，为T2DM治疗提供了一种新选择。

GKA作用于胰岛、肠道的内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点，通过“葡萄糖浓度依赖”的方式结合于GK的活性调节位点以提高GK活性，对T2DM患者下降的GK感应机体血糖变化能力、受损的葡萄糖刺激的胰岛素和GLP‑1分泌能力以及肝脏糖原储备能力，均起到改善作用[1]。具体到该病例，这也就解释了为何在用多格列艾汀替换磺脲类药物之后，不仅血糖控制得以改善，同时胰岛功能也有明显改善。

对于新诊断、病程较短的T2DM患者，应用GKA类药物早期干预，可通过对胰腺、肠道、肝脏三大血糖调控核心器官的多维度作用，尽早纠正GK受损，有助于改善血糖稳态自主调节功能。GKA这种全新的作用机制不同于其他降糖药物，联合治疗可实现靶点互补，覆盖更多发病机制，进一步提高控糖效果。

结合该病例的治疗方案调整，从优化联合的角度，二甲双胍以改善胰岛素敏感性为主要机制，GKA与之联合可同时针对胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍两大病理生理机制，是合理的联合治疗方案。SGLT2i主要通过尿路排糖，并兼具心肾获益，从理论上讲与GKA作用机制亦可相互补充。而之所以用GKA替换磺脲类促泌剂，是考虑到GKA本身有助于恢复受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，患者复查结果也显示加用多格列艾汀之后胰岛素和C肽分泌均有改善，证实方案调整的合理性。

多格列艾汀适用于哪些T2DM患者？

多格列艾汀（华堂宁®）是全球首创GKA类口服糖尿病药物，主要通过提高胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞的GK活性来调节血糖稳态，自2022年底在我国上市以来，其应用受到临床广泛关注。该药具有全新作用机制，安全持久降糖，肾功能不全及轻度肝功能损害患者均无需调整剂量，每日2次口服给药，使用简单方便。

专家建议，以下T2DM人群可使用多格列艾汀，包括：（1）经过生活方式干预3个月血糖不达标者，可起始该药单药治疗；（2）经二甲双胍治疗血糖控制不达标者，可启用该药与二甲双胍联合治疗；（3）新诊断、初始HbA1c≥7.5%且<9.0%者，可考虑该药与二甲双胍起始联合治疗[1]。

临床医生应熟悉并掌握GKA相关知识，合理规范应用药物，在临床实践中积累经验、不断探索优化使用方法，以使更多T2DM患者能从这种新型GKA疗法中获益。也希望今后有更多相关病例分享，为临床医生相互交流、借鉴经验提供参考。

参考文献：

1. 《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(8): 703-706.

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