2023年7月6日，南昌大学第二附属医院内分泌代谢科沈云峰教授团队与中山大学附属第三医院内分泌代谢科、广东省糖尿病重点实验室徐芬教授团队合作在Metabolism（最新影响因子IF=9.8，中科院大区及小区均1区，JCR分区1区）上发表了题为“SGLT2 inhibitor empagliflozin downregulates miRNA-34a-5p and targets GREM2 to inactivate hepatic stellate cells and ameliorate non-alcoholic fatty liver disease-associated fibrosis”的最新研究成果。该研究首次揭示了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净通过调控miR-34a-5p靶向上调GREM2缓解NAFLD相关纤维化，并发现GREM2可能是NAFLD相关纤维化的潜在靶点。

文章网址：https://www.metabolismjournal.com/article/S0026-0495(23)00261-5/fulltext

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的进展期，以肝脂肪变性、小叶炎症和不同程度的肝纤维化为病理特征，约20%的NASH患者可进展为肝硬化。目前，全球尚无获批用于治疗NAFLD/NASH的药物。因此，迫切需要探索NAFLD/NASH的发病机制并寻找有效的治疗药物。
microRNA（miR）是一种调控基因表达的非编码小分子RNA。近年来发现，miRs在NAFLD的不同病理阶段异常表达，并参与肝脏脂质合成、炎症和纤维化。SGLT2i是一种新型口服降糖药，除具有心肾保护作用，有研究表明其还可改善肝脏的脂肪变性、炎症和纤维化。然而，SGLT2i是否通过调控miRs改善NAFLD相关纤维化尚不清楚，需进一步探索。
该研究中，研究者筛选并证实miR-34a-5p在NAFLD小鼠模型和肝星状细胞（HSCs）中高表达。miR-34a-5p过表达可激活人肝星形细胞（LX-2）中TGFβ信号通路，促进HSCs活化；相反，抑制miR-34a-5p可下调LX-2细胞中TGFβ信号通路，抑制HSCs活化。以上提示，miR-34a-5p通过TGFβ信号通路促进HSCs活化和肝纤维化。为了进一步探究miR-34a-5p调节HSCs中TGFβ信号传导的机制，研究者通过数据库预测和双荧光素酶报告基因检测发现，GREM2为miR-34a-5p的直接靶基因。miR-34a-5p通过靶向抑制GREM2上调TGFβ信号通路，进而促进HSCs活化和肝纤维化。更为重要的是，该研究同时阐明了SGLT2i恩格列净改善NAFLD相关纤维化的机制——通过下调miR-34a-5p和上调靶基因GREM2抑制HSCs中的TGFβ信号通路，进而改善NAFLD相关纤维化。

图示摘要：在NAFLD相关纤维化中，miR-34a-5p水平升高抑制GREM2表达并激活TGFβ信号通路以促进HSCs活化。SGLT2i下调miR-34a-5p表达，上调GREM2表达，抑制HSCs中TGFβ信号通路，减轻NAFLD相关纤维化。

综上所述，该研究有助于我们深入了解NAFLD相关纤维化的发生发展机制，并为SGLT2i改善NAFLD相关纤维化的潜在机制提供了确凿的实验证据。研究首次揭示了miR-34a-5p的靶基因GREM2可能是治疗NAFLD相关纤维化的潜在靶点，为NAFLD相关纤维化的临床治疗提供了实验和理论依据。

专家简介

沈云峰 教授

医学博士，主任医师

博士研究生导师

• 南昌大学第二附属医院内分泌代谢科副主任。

• 江西省医学领先（建设）学科的学科带头人，江西省百千万人才、江西省青年科学家。

• 学术任职：中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛素抵抗学组委员，白求恩精神研究会内分泌学分会肾上腺学组副组长，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委，江西省研究型医院学会内分泌代谢病学分会主任委员，江西省心血管代谢联盟主席，江西省医学会糖尿病学分会候任主任委员。

• 《中华糖尿病杂志》编委。

徐芬 教授

医学博士，研究员

博士研究生导师

• 中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科研究员，广州市肥胖症分子机理和转化研究重点实验室副主任。
• 在内分泌代谢和肝病领域知名学术期刊Cell Reports、Diabetes、Hepatology、Diabetologia、Metabolism等发表论文30余篇，其中第一/通讯作者19篇，F1000 Prime推荐1篇，相关研究曾获“中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”。先后主持国家自然科学基金青年、面上项目4项，获“珠江科技新星”专项、广东省“特支计划”青年拔尖人才等支持。
• 研究方向：2型糖尿病、脂肪肝及肥胖症的发病机制和不同干预方式的肝脏应答。长期欢迎博士后/科研助理加盟。
• 学术任职：中华医学会糖尿病学分会基础研究与转化医学专业学组委员，中华医学会内分泌学分会第十一届委员会肝病与代谢学组委员，广东省医学会糖尿病学分会第三届青年委员会副主任委员，广东省健康管理学会代谢与内分泌学专业委员会常委，广东省女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员。

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