每年的10月18日为世界更年期关怀日。这一纪念日的设立旨在提高人们对更年期的认识，并为改善健康和福祉提供可支持的方案选择。2023年世界更年期关怀日的主题是“心血管疾病”。对此，国际更年期学会（IMS）发布了关于《女性一生中的生殖里程碑与心血管疾病风险》的白皮书，并有6种语言版本（中文版见文末“相关阅读”），以供不同国家的人们了解。那么，对于围绝经期糖尿病女性来说，应该如何管理心血管风险呢？值此世界更年期关怀日之际，本文结合相关文献[1]，与大家分享。
绝经过渡期和绝经后期是女性心血管疾病（CVD）风险增加的时期。年龄增长可部分解释这种风险增加——在绝经过渡期，血压和血糖水平以及非传统风险因素随年龄增长呈线性上升[2]。风险增加也可能部分归因于过渡期的相关指标变化——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平在末次月经（FMP）前后1年急剧上升[2]。然而，在这段时间内，基于雌激素的治疗似乎并未将CVD事件降到最低，中间结果数据也参差不齐[3,4]。这些数据表明，以雌激素为基础的治疗可谨慎用于缓解绝经期症状，但对慢性疾病预防可能收效甚微[5]。因此，对于糖尿病女性来说，在绝经前后仔细监测和治疗血压、血脂和血糖异常，仍是降低CVD发病率和死亡率的主要手段。
绝经过渡期、CVD风险因素和CVD风险
自然绝经年龄与FMP年龄可互换使用，定义为未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性月经停止的年龄。有研究发现，过去半个世纪，韩国女性FMP年龄稳步增长，可能是由于生活水平和预期寿命的提高所致。“围绝经期”一词通常泛指FMP发生前后的几年，但根据国际生殖老化研究协会（STRAW）[6]，从技术上讲，它是由月经不规律定义的。根据STRAW标准，当月经在连续月经周期之间变化≥7天时，就开始围绝经期；当1年没有月经时，被归类为绝经后[6]。这些月经改变伴随着多器官系统的改变，导致CVD风险增加。虽然绝经过渡期本身与体重增加无关，但女性体脂重新分布导致内脏脂肪相对增加，进而导致不利的脂肪因子分泌增加，以及随后的胰岛素抵抗和血脂异常。性激素谱的变化导致肾素-血管紧张素系统的激活和内皮因子的异常，导致血管反应性改变和内皮功能障碍。虽然并非所有绝经过渡期女性都会经历，但在此期间观察到的抑郁风险增加和血管舒缩症状引起的睡眠障碍，可能会干扰可减轻CVD风险因素的健康生活方式行为。全美女性健康研究（SWAN）发现，从FMP前1年到FMP后1年，总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B显著升高[7]。这表明，在FMP前后1年发生的性激素水平变化，特别是雌二醇下降，可能对血脂水平产生不利影响。相反，血压和血糖水平，以及非传统风险因素如炎症标志物，在FMP前后呈线性增加，表明年龄老化可解释中年期这些风险因素的恶化。很少有研究调查CVD风险谱在绝经过渡期如何变化，特别是糖尿病女性。一项针对住院女性糖尿病患者的研究表明，与绝经前相比，绝经后状态与较差的CVD风险因素和更高的CVD风险相关，尽管尚不清楚这种影响是否独立于实际年龄和急性疾病[8]。
即使在糖尿病、高血压和血脂异常的临界值以下，这种风险因素的增加也可能有害。新兴风险因素协作组汇总30多个国家102项前瞻性研究数据发现，空腹血糖>100 mg/dl与冠心病（CHD）风险呈线性相关[9]，即使在非糖尿病人群中亦如此。与此类似，UKPDS数据分析表明，糖尿病患者在不同的血压和LDL-C水平时，心肌梗死风险均增加[10,11]，且无证据表明存在阈值效应。这种围绝经期变化可能会加剧糖尿病女性动脉粥样硬化事件风险。45岁以下男性和女性糖尿病患者的CHD患病率均低于5%，但45岁以上女性中患病率迅速线性上升[12]。
雌激素治疗试验
雌激素治疗曾广泛用于慢性疾病预防，目前用于缓解血管舒缩症状和/或阴道萎缩引起的症状。妇女健康倡议（WHI）发现，单独雌激素治疗和雌激素+黄体酮治疗均不能降低CHD发生风险，反而增加卒中风险[13]。2001年研究结果公布后，美国以雌激素为基础的治疗处方降至不足10%[14]。最近更多研究观察了在较长时间内使用雌激素是否可能有更大益处。WHI研究结果在糖尿病女性亚组中相似，口服雌激素与WHI患者发生糖尿病风险略有降低相关[15]。值得注意的是，雌激素治疗在CVD女性中是禁忌，在糖尿病女性中可能尤其危险——糖耐量异常合并CHD患者使用雌激素会加剧炎症风险和动脉粥样硬化进展[16]，而糖尿病合并CHD患者使用雌激素与心肌梗死风险更高相关[17]。总之，在年轻或老年人群中，补充雌二醇对预防CVD事件似乎没有一致益处。然而，在有血管舒缩症状的年轻围绝经期和绝经后女性中，这种疗法似乎不会增加CVD风险和总死亡率。因此，可以考虑使用雌二醇，特别是透皮制剂治疗血管舒缩症状和阴道萎缩等症状。糖尿病女性可能特别容易出现这些症状，因为超重和肥胖女性比不超重者更容易出现这些症状[18]。
健康生活方式
在女性和男性糖尿病患者中，促进健康生活方式是糖尿病并发症管理的核心。表1列出了这些建议。健康生活方式有益的流行病学证据非常广泛。然而，在良好对照的随机试验中，这些行为的影响有限，部分原因是有强力流行病学证据以及在影响慢性病发病率所需的时间内，实现和维持这些行为改变很困难。糖尿病女性吸烟显著增加CHD事件风险，而戒烟会降低该风险。限制钠盐摄入、增加水果和蔬菜摄入以及避免过量饮酒均与CVD风险降低相关。对糖尿病患者开展的其他观察性研究注意到，较高水平的体力活动对CVD事件以及总死亡率和CVD死亡率具有保护作用[19,20]。表1. 关于降低围绝经期和新绝经后糖尿病女性心血管风险的建议
来自随机试验的证据对于糖尿病患者体力活动和体重减轻的有益影响尚不明确。Look AHEAD试验将男性和女性糖尿病患者随机分组，接受强化生活方式干预，以降低心血管发病率和死亡率[21]。如果6个月内未达减重目标，则启动奥利司他或更强化的减重策略。结果显示，在随机分组人群中未观察到CVD发病率和死亡率的降低，缺乏显著性的解释除了在较长时间内难以维持相对较大减重幅度外，还包括安慰剂组的体重逐渐减轻，以及相较于非随机人群对风险因素的总体良好控制和CVD事件的低风险。然而，由于伴随的HbA1c、血压、功能和生活质量的改善，强烈建议糖尿病患者减重。
抗血小板和他汀类药物治疗
所有患有糖尿病且存在CVD的女性推荐服用阿司匹林[22]。与无糖尿病的女性相比，患糖尿病且无CVD的围绝经期女性仍有CVD风险升高。然而，对于这些女性，胃肠道出血风险可能高于CVD风险，尤其是在年轻患者中。一般而言，对于50岁以下的女性糖尿病患者，CVD事件风险低于胃肠道出血风险，阿司匹林在减少CVD方面对女性的益处可能小于男性[23]。相反，对于年龄≥50岁且至少有1个主要风险因素（早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或慢性肾脏疾病/蛋白尿）且出血风险不增加（如年龄较大、贫血、肾脏疾病）的女性，推荐服用阿司匹林。在共同决策情况下，可考虑使用阿司匹林进行一级预防，仔细权衡心血管获益与出血风险增加[22]。血脂紊乱在中年糖尿病患者中很常见，建议所有患有糖尿病且存在CVD的女性使用他汀类药物[22]。除了改善血脂，他汀类药物在预防CVD风险方面也有益，因此所有女性糖尿病患者均应考虑使用他汀类药物。然而，对于患糖尿病且无已知CVD的围绝经期女性以及1型糖尿病女性，他汀类药物治疗的益处不如在老年2型糖尿病女性中明确。
血糖控制
对于一般糖尿病患者，HbA1c<7%为推荐控制目标，而对于特定人群如孕妇，则推荐更严格的控制目标[22]。随机试验未发现强化降糖治疗患者具有显著大血管获益[24]。2013年对此类试验进行的一项荟萃分析观察到微血管疾病风险降低，但未观察到CVD事件或死亡率降低[24]。因此，可尝试将HbA1c控制在7%以下，以减少微血管疾病发生。对于CVD风险降低次于其他考虑因素（包括预期寿命有限或强化血糖治疗的合并症）的女性，可上调HbA1c目标水平。除血糖外，特定降糖药的使用可能对降低CVD风险有益。比如，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂与糖尿病患者，特别是有CVD病史者的CVD事件风险降低有关[25]。血压管理
糖尿病患者的最佳血压目标因合并症负担和CVD风险而异。对于糖尿病患者，一般来说，血压<140/90 mmHg与CVD风险降低和死亡率降低相关[26]。在一项对49项试验73 738例糖尿病患者的荟萃分析中，较低的血压与较高CVD风险相关[26]；而其他荟萃分析表明，将血压更严格降至<130 mmHg与较低的CVD风险相关[27]。获益主要是由于卒中风险降低，而非总体CVD事件或死亡风险降低。围绝经期和新绝经女性比总体糖尿病和高血压人群年龄较小。这些年轻女性可能比脉压往往显著增宽且药物不良反应风险较高的老年人群能够更好地耐受血压降至<130 mmHg。目前，大多数学术组织推荐的血压控制目标是至少140/90 mmHg，若耐受可采取更严格目标[22]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以预防肾病，也可能对糖尿病患者的CVD有保护作用[28]，可作为糖尿病患者的一线治疗方法。如果ACEI不能耐受，则降压主要获益不是药物特异性的[29]。对于这些女性，可以使用肾素-血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂或钙通道阻滞剂等来替代。总结
对于糖尿病女性患者而言，绝经过渡期是动脉粥样硬化并发症风险增加的时期，血管舒缩症状和阴道萎缩风险也增加。CVD和绝经期症状的风险降低可通过健康生活方式行为，特别是减轻体重来实现。虽然随机研究未发现将血压降至<140/90 mmHg或HbA1c降至<7%可降低总体CVD风险，但可能对其他结局（分别为卒中和微血管疾病）有益。因此，能够耐受风险因素降低的围绝经期和新绝经女性可能从积极降低风险因素中获益，但如果这一目标受到预期寿命较短或合并症的限制，则较高目标也是可以接受的。类似地，应采用个体化决策来指导抗血小板药物和他汀类药物的使用，因为这在年轻人群中可能获益较小，特别是开始绝经过渡期的女性。参考文献
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